เหตุใดโมเดลสัตว์จึงประสบความสำเร็จหรือล้มเหลวในการพัฒนายา

การพัฒนายารักษามะเร็งมีปัญหาที่คุ้นเคย ผู้สมัครสามารถลดขนาดเนื้องอกในแบบจำลองสัตว์ แสดงการตอบสนองของขนาดยาที่สะอาด- และเข้าถึงเป้าหมายในการตรวจวิเคราะห์ระดับโมเลกุลทุกครั้ง จากนั้นแทบไม่ทำอะไรเลยในผู้ป่วย

เมื่อสิ่งนั้นเกิดขึ้น โมเดลก็แทบจะไม่เป็นปัญหาทั้งหมด บ่อยครั้งที่คำถามที่ถามเกี่ยวกับแบบจำลองไม่ตรงกับสิ่งที่แบบจำลองสามารถแสดงได้จริง

แบบจำลองสัตว์ไม่ใช่มะเร็งในมนุษย์รุ่นเล็ก เป็นระบบทดลองที่สร้างขึ้นเพื่อสร้างลักษณะเฉพาะบางประการของโรค แบบจำลองจะมีประโยชน์พอๆ กับการจับคู่ระหว่างสิ่งที่เก็บรักษาไว้กับสิ่งที่สมมติฐานในการรักษาขึ้นอยู่กับ

ดังนั้นคำถามที่สำคัญไม่ใช่ว่า "แบบจำลองนี้ดูเหมือนมะเร็งในมนุษย์หรือไม่" มันคือ "โมเดลนี้จะเก็บชีววิทยาไว้ตัดสินใจว่ายาตัวนี้ควรใช้ได้ผลหรือไม่"

มะเร็งไม่ใช่โรคเดียว เนื้องอกสองชนิดจากอวัยวะเดียวกันอาจแตกต่างกันในการกลายพันธุ์ การส่งสัญญาณ สโตรมา หลอดเลือด การแทรกซึมของภูมิคุ้มกัน และความไวของยา สิ่งที่แบบจำลองสามารถคาดการณ์ได้นั้นขึ้นอยู่กับว่าคุณลักษณะใดที่โมเดลสามารถสร้างขึ้นซ้ำได้

แบบจำลองที่มีการแสดงออกของเป้าหมายที่ชัดเจนอาจเหมาะสำหรับการแสดงให้เห็นว่ายาจับกับเป้าหมาย และไม่มีประโยชน์ในการทำนายการตอบสนอง หากเส้นทางปลายน้ำ ปริมาณเลือด หรือบริบทของภูมิคุ้มกันไม่ถูกต้อง

ความแตกต่างนั้นสำคัญที่สุดสำหรับการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย การแสดงให้เห็นว่ายาเข้าถึงเป้าหมายคือขั้นตอนที่หนึ่ง การบล็อกเป้าหมายนั้นจะทำให้โรคเปลี่ยนไปหรือไม่นั้นเป็นคำถามแยกต่างหาก และจะต้องถามในระบบที่คำตอบมีความหมายอะไรบางอย่าง

สุนิทินิบทำให้คอนกรีตนี้เป็นรูปธรรม มันเป็นสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสหลายเป้าหมาย-ที่มีฤทธิ์ต้าน-การสร้างเส้นเลือดใหม่ ในแบบจำลองเนื้องอกในระบบประสาทต่อมไร้ท่อในตับอ่อน โดยที่ระบบหลอดเลือดที่ขับเคลื่อนด้วย VEGF- เป็นศูนย์กลางของชีววิทยาของเนื้องอก จึงทำงานได้ดี ในแบบจำลองมะเร็งท่อนำไข่ของตับอ่อน ซึ่งสโตรมาหนาแน่นและหลอดเลือดผิดปกติสร้างสภาพแวดล้อมที่แตกต่างกัน แนวคิดเดียวกันนี้ล้มเหลวอย่างมาก

ยาเดียวกัน กลไกเดียวกัน บริบทของโรคต่างกัน แบบจำลองสามารถแสดงการออกฤทธิ์ของยาได้จริง และยังคงบอกคุณไม่ได้ว่ากิจกรรมนั้นจะมีความสำคัญต่อผู้ป่วยอย่างไร

ดังนั้นการเลือกแบบจำลองควรเริ่มจากกลไกการออกฤทธิ์และชีววิทยาที่คาดว่าจะขับเคลื่อนการตอบสนอง เนื้องอกชนิดเดียวไม่เพียงพอต่อการดำเนินต่อไป

ความล้มเหลวทั่วไปครั้งที่สอง: สมมติว่าการแสดงออกของเป้าหมายเท่ากับความไวของยา

Cetuximab เป็นเคสคลาสสิก นิพจน์ EGFR บอกคุณว่าเป้าหมายอยู่ที่นั่น ไม่ได้บอกคุณว่าการปิดกั้น EGFR จะทำให้เนื้องอกช้าลงหรือไม่ ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ สถานะการกลายพันธุ์ของ KRAS กลายเป็นการตัดสินใจตอบสนอง เมื่อ KRAS ทำงานตามปกติ การปิดสัญญาณต้นทางที่ EGFR จะเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อย

ปัญหาไม่ได้เฉพาะเจาะจงกับ EGFR สำหรับโปรแกรมที่เป็นเป้าหมาย แบบจำลองควรมีลักษณะเฉพาะโดยเครือข่ายดาวน์สตรีมของเป้าหมาย ไม่ใช่แค่ตัวเป้าหมายเท่านั้น: การกลายพันธุ์ กิจกรรมของวิถีทาง สถานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ระดับตัวรับที่เชื่อมต่อการเชื่อมโยงกับเอฟเฟกต์

ยาสามารถโจมตีเป้าหมายได้แต่ยังคงไม่สามารถเคลื่อนวิถีหรือเนื้องอกได้

ข้อจำกัดเหล่านี้ไม่ได้เป็นเพียงเกี่ยวกับประสิทธิภาพเท่านั้น การแปลด้านความปลอดภัยก็ขัดข้องเช่นกัน ซึ่งมักจะเกิดจากความแตกต่างของสายพันธุ์

TGN1412 เป็นกรณีที่ทุกคนอ้างถึง แอนติบอดีต้าน-CD28 ผ่านการทดสอบพรีคลินิกอย่างกว้างขวาง จากนั้นทำให้เกิดปฏิกิริยาการปลดปล่อยไซโตไคน์อย่างรุนแรงในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี ความคล้ายคลึงกันทางชีวภาพระหว่างสายพันธุ์ไม่ใช่ความเท่าเทียมกันทางชีวภาพ

สำหรับการบำบัดด้วยการปรับภูมิคุ้มกัน- เช่น อะโกนิสต์ ความจำเพาะแบบคู่ และการบำบัดด้วยเซลล์ การแสดงออกของตัวรับ จำนวนเซลล์ภูมิคุ้มกัน และเกณฑ์การกระตุ้นจะแตกต่างกันระหว่างสายพันธุ์ และความแตกต่างเหล่านั้นสามารถซ่อนความเสี่ยงได้ ควรเลือกแบบจำลองสำหรับโปรแกรมดังกล่าวเนื่องจากเภสัชวิทยาที่เกี่ยวข้องได้รับการอนุรักษ์ ไม่ใช่เพราะโดยทั่วไปแล้วสายพันธุ์นี้มีลักษณะเหมือนมนุษย์-

คำตอบที่ใช้ได้จริงคือหยุดมองหาโมเดลที่ดีที่สุดสักตัวเดียว

ระบบที่แตกต่างกันจะตอบคำถามที่แตกต่างกัน แบบจำลองในยุคแรกๆ ยืนยันกลไกและจัดอันดับสารประกอบ แบบจำลองประสิทธิภาพในสิ่งมีชีวิต ทดสอบเภสัชวิทยา การตอบสนอง-การสัมผัส ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ การลุกลาม ในกรณีที่-เภสัชวิทยาเฉพาะหรือความเกี่ยวข้องของมนุษย์เป็นคำถามเปิดNHPหรืออื่น ๆการแปลระบบเพิ่มสิ่งที่สัตว์ฟันแทะไม่สามารถทำได้

ห่วงโซ่ทั่วไปอาจทำงาน: แบบจำลองกลไก → แบบจำลองประสิทธิภาพ →พีเค/พีดีการจำแนกลักษณะ → การประเมินตัวชี้วัดทางชีวภาพ → การประเมินชนิดพันธุ์ที่แปล

แต่ละลิงก์จะขจัดความไม่แน่นอนที่แตกต่างกันออกไป เป้าหมายไม่ใช่โมเดลเดียวที่ทำทุกอย่าง เป็นโปรแกรมที่จะจำกัดสิ่งที่ไม่ทราบที่สำคัญสำหรับคลินิกให้แคบลง

ปริมาตรของเนื้องอกเป็นจุดสิ้นสุดมาตรฐานและไม่ค่อยเพียงพอ

การศึกษาที่ดีกว่าจะถามหลายสิ่งหลายอย่างพร้อมกัน การเปิดรับแสงในโมเดลสูงพอที่จะรองรับเอฟเฟกต์ที่ต้องการหรือไม่ เป้าหมายมีส่วนร่วมกับการสัมผัสนั้นจริง ๆ หรือไม่? การมีส่วนร่วมก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงขั้นปลายน้ำที่คาดหวังหรือไม่? สามารถเป็นโมเลกุลหรือการถ่ายภาพไบโอมาร์คเกอร์แยกผู้เผชิญเหตุออกจากผู้ไม่เผชิญเหตุ-ใช่ไหม แบบจำลองนี้มีพันธุกรรม สโตรมา หลอดเลือด และบริบทภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องหรือไม่ ผลกระทบจะคงอยู่ตามกาลเวลาหรือเป็นเพียงการเติบโตที่ลดลงในช่วงต้น?

สิ่งนี้สำคัญที่สุดสำหรับการบำบัดที่ไม่ได้รับประโยชน์จากการหดตัว การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันทำหน้าที่ผ่านการแทรกซึมและการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน สารต่อต้าน-การสร้างเส้นเลือดใหม่สามารถเปลี่ยนโครงสร้างของหลอดเลือดได้ดีก่อนที่ปริมาตรจะเคลื่อนที่ ตัวชี้วัดทางชีวภาพและการถ่ายภาพและโมเลกุลจะตรวจจับสิ่งที่คาลิเปอร์ไม่สามารถทำได้

ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์-ไม่ใช่แบบจำลองด้านเนื้องอกวิทยาที่เป็นสากล และการใกล้ชิดกับมนุษย์บนต้นไม้วิวัฒนาการก็ไม่ใช่เหตุผลที่จะใช้สิ่งเหล่านี้

พวกเขาได้รับตำแหน่งเมื่อคำถามขึ้นอยู่กับชีววิทยาที่สัตว์ฟันแทะไม่ได้สืบพันธุ์: เภสัชวิทยา สรีรวิทยาเชิงระบบ ชีววิทยาภูมิคุ้มกัน PK/PD หรือขั้นตอนที่สะท้อนคลินิก ขนาดยังช่วยให้ทำงานตามยาวได้ เช่น การถ่ายภาพต่อเนื่องและการสุ่มตัวอย่างซ้ำ ซึ่งสัตว์ขนาดเล็กไม่สามารถรองรับได้ แพลตฟอร์มการถ่ายภาพของ Prisys (MRI, CT, PET-CT, DSA) ได้รับการสร้างขึ้นสำหรับการวัดซ้ำและเปรียบเทียบทางคลินิกในลักษณะนี้ทุกประการ

ปัจจัยในการตัดสินใจยังคงมีความเกี่ยวข้องทางกลไก การศึกษาของ NHP คุ้มค่าที่จะทำเมื่อ-ปฏิกิริยาระหว่างเป้าหมายและวิถีทางของยาได้รับการอนุรักษ์ไว้ และไม่สามารถตอบคำถามในระบบที่ง่ายกว่าได้

โปรแกรมเนื้องอกวิทยาพรีคลินิกสามารถตอบคำถามได้สี่ข้อ

1. ยามีปฏิกิริยากับเป้าหมายที่ตั้งใจไว้หรือไม่? ระบบที่กำหนดระดับเซลล์และระดับโมเลกุลตอบคำถามนี้. 2. ปฏิกิริยาดังกล่าวก่อให้เกิดชีววิทยาที่คาดหวังหรือไม่ โรค-ที่เกี่ยวข้องกับแบบจำลองสิ่งมีชีวิตตอบคำถามนี้. 3. อะไรขับเคลื่อนการตอบสนองหรือการดื้อยา พันธุศาสตร์ ตัวชี้วัดทางชีวภาพ บริบทของภูมิคุ้มกัน สโตรมา การสัมผัส: ตัวแปรที่อธิบายว่าทำไมการรักษาจึงได้ผลในรูปแบบหนึ่งและไม่ใช่อีกรูปแบบหนึ่ง. 4. ผลการวิจัยส่งตรงถึงมนุษย์ได้ดีเพียงใด ความสัมพันธ์ของ PK/PD ข้อมูลตัวชี้วัดทางชีวภาพ ปฏิกิริยาข้ามสายพันธุ์- การสร้างภาพ และการศึกษาของ NHP แจ้งการเลือกขนาดยาและความเสี่ยงทางคลินิก

สิ่งนี้ทำให้การอภิปรายเปลี่ยนจาก "โมเดลนี้ดีหรือไม่" ถึง "แบบจำลองให้สิ่งที่เราต้องการในการตัดสินใจครั้งต่อไปหรือไม่"

ไม่มีรุ่นใดประเภทหนึ่งที่จะมีสิ่งนี้ ความมั่นใจมาจากการรวมหลักฐานเข้าด้วยกัน

สำหรับ CRO และนักพัฒนา นั่นหมายถึงการเชื่อมโยงแบบจำลองโรคกับเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ การวิเคราะห์ตัวชี้วัดทางชีวภาพ และการสร้างภาพ โดยมีการศึกษาของ NHP ที่จะเพิ่มเติมบางอย่างเข้าไปพริซิส ไบโอเทคทำงานในลักษณะนี้: แบบจำลองโรค NHP ที่เชื่อมโยงกับการประเมิน PK/PD การวิเคราะห์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ พยาธิวิทยา และการถ่ายภาพเทียบเท่าทางคลินิก- ในสถานประกอบการเฉพาะที่มีเจ้าหน้าที่ทางวิทยาศาสตร์และสัตวแพทย์

ประเด็นนี้ไม่ใช่ผลบวกพรีคลินิกอีกต่อไป เป็นห่วงโซ่หลักฐานที่การทดลองแต่ละครั้งจะยุติความไม่แน่นอนที่กำหนดไว้

ส่วนที่ยากของการพัฒนายารักษาโรคมะเร็งไม่ได้อยู่ที่การขาดแคลนแบบจำลองสัตว์ เป็นการถามคำถามทางคลินิกของแบบจำลองที่ไม่มีคำตอบ

Sunitinib, cetuximab และ TGN1412 แสดงข้อผิดพลาดเดียวกันสามแบบ ได้แก่ บริบทของโรคที่ไม่ถูกต้อง บริบทของโมเลกุลที่ไม่ถูกต้อง สายพันธุ์ที่ไม่ถูกต้อง

การแก้ไขเป็นขั้นตอน เริ่มจากกลไก ย้อนกลับไปสู่แบบจำลอง และสร้างการเชื่อมโยงห่วงโซ่หลักฐานด้วยลิงก์: การมีส่วนร่วม เภสัชพลศาสตร์ ประสิทธิภาพ ตัวชี้วัดทางชีวภาพ PK/PD ความปลอดภัย ความเกี่ยวข้องทางคลินิก ทำอย่างนั้น แล้วงานพรีคลินิกก็เลิกค้นหาผลลัพธ์เชิงบวกและกลายเป็นหนทางในการค้นหาปัญหาในขณะที่ยังมีค่าซ่อมถูกอยู่

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค