อัตราการออกจากงานที่สูงในการพัฒนายาในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ยังคงเป็นหนึ่งในความท้าทายที่ยังคงมีอยู่อย่างต่อเนื่องที่สุดในการวิจัยทางชีวการแพทย์สมัยใหม่ แม้จะมีการลงทุนและความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์มาหลายทศวรรษ แต่ผู้สมัครยา CNS น้อยกว่า 10% ที่เข้าสู่การทดลองระยะที่ 1 ก็ออกสู่ตลาดในที่สุด อัตราความสำเร็จที่ต่ำเป็นพิเศษนี้เน้นย้ำถึงปัญหาพื้นฐาน:aช่องว่างการแปลอย่างต่อเนื่องระหว่างแบบจำลองพรีคลินิกและโรคทางระบบประสาทของมนุษย์.
บทความนี้จะตรวจสอบพื้นฐานทางวิทยาศาสตร์ของช่องว่างนี้และอธิบายว่าเหตุใดแบบจำลองไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP)-เนื่องจากความใกล้ชิดทางประสาทกายวิภาค สรีรวิทยา และพฤติกรรมกับมนุษย์- ทำให้มีแพลตฟอร์มที่สามารถคาดการณ์ได้มากขึ้นสำหรับการประเมินกลไกการรักษาเภสัชจลนศาสตร์/เภสัชพลศาสตร์ (PK/PD), and safety. The aim is to provide researchers with a strategic perspective to reduce translational risk in CNS drug development.
1. ความจริงที่ยากลำบาก: "หุบเขาแห่งความตาย" ในการพัฒนายาในระบบประสาทส่วนกลาง
การบำบัดด้วยระบบประสาทส่วนกลางแสดงอัตราการอนุมัติต่ำที่สุดอย่างต่อเนื่องในทุกด้านการรักษา การวิเคราะห์จำนวนมากบ่งชี้ว่าน้อยกว่า 10% ของผู้สมัคร CNS ที่เข้าร่วมเป็นคนแรก-ใน-การทดลองในมนุษย์ได้รับการอนุมัติตามกฎระเบียบในที่สุด.
ความล้มเหลวนี้มักเกิดขึ้นแม้ว่าจะมีสัญญาณด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัยที่ดีในโมเดลสัตว์ฟันแทะมาตรฐานก็ตาม ผลที่ตามมาคือต้นทุนการพัฒนาจำนวนมาก-หลาย-พันล้าน-ดอลลาร์ ระยะเวลาโครงการที่ยาวนาน และการไม่สามารถบรรลุจุดยุติทางคลินิกที่คาดหวังได้
ผลลัพธ์ดังกล่าวทำให้เกิดคำถามสำคัญ:
ระบบพรีคลินิกที่มีอยู่ของเราสามารถจับความซับซ้อนของความผิดปกติทางระบบประสาทของมนุษย์ได้อย่างเพียงพอหรือไม่?
หลักฐานที่เพิ่มขึ้นชี้ให้เห็นว่าแบบจำลองในปัจจุบัน โดยเฉพาะระบบที่ใช้สัตว์ฟันแทะ- มักจะขาดความสามารถในการคาดการณ์การตอบสนองของมนุษย์
2. สาเหตุหลักของช่องว่างการแปล: ข้อจำกัดโดยธรรมชาติของแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ
แบบจำลองสัตว์ฟันแทะยังคงขาดไม่ได้สำหรับการค้นพบตั้งแต่เนิ่นๆ เนื่องจากความสามารถในการดัดแปลงทางพันธุกรรม ความคุ้มทุน{0}} และรอบการทดลองที่สั้น อย่างไรก็ตาม เมื่อการวิจัยดำเนินไปในการประเมินมนุษย์-เช่น สรีรวิทยา พฤติกรรมที่ซับซ้อน และการลุกลามของโรคในระยะยาว- ข้อจำกัดภายในหลายประการก็ปรากฏชัดเจน
2.1 กายวิภาคศาสตร์และวงจร-ความแตกต่างระดับ
สมองของไพรเมตของมนุษย์และที่ไม่ใช่มนุษย์โดยพื้นฐานแล้วมีความแตกต่างจากสมองของสัตว์ฟันแทะในด้านขนาด การเรียงตัวของเยื่อหุ้มสมอง และการเชื่อมต่อ:
ที่เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าซึ่งจำเป็นสำหรับการทำงานของผู้บริหาร การรับรู้ และการตัดสินใจ-นั้นมีขนาดใหญ่กว่าอย่างไม่เป็นสัดส่วนและมีโครงสร้างที่ซับซ้อนมากกว่าในสัตว์ฟันแทะ
เปลือกสัตว์ฟันแทะขาดการพับของไจเรนเซฟาลิกและความเชี่ยวชาญพิเศษด้านการทำงานระดับสูง-ที่พบในไพรเมต
ดังนั้น เป้าหมายการรักษาที่ได้รับการตรวจสอบในวงจรสัตว์ฟันแทะแบบง่ายอาจไม่แปลภายในโครงข่ายประสาทเทียมที่ซ้ำซ้อนและมีความเชี่ยวชาญสูงของสมองมนุษย์
2.2 ชนิด-พยาธิสรีรวิทยาเฉพาะของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท
ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่โดดเด่นหลายประการของโรคของมนุษย์ไม่สามารถแพร่พันธุ์ได้อย่างสมบูรณ์ในสัตว์ฟันแทะ:
- รูปแบบฟอสโฟรีเลชั่นของเอกภาพและรูปแบบโครงสร้างของเอกภาพทางพยาธิวิทยาในมนุษย์ไม่ได้แสดงออกมาตามธรรมชาติในสัตว์ฟันแทะ
- ความหลากหลายของโอลิโกเมอร์เส้นทางการรวมตัว และการสุกของคราบจุลินทรีย์มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างสปีชีส์
แบบจำลองสัตว์ฟันแทะดัดแปลงพันธุกรรมมักจะเลียนแบบเหตุการณ์ทางพยาธิวิทยาที่แยกเดี่ยว มากกว่าที่จะเลียนแบบวิถีโรคที่ก้าวหน้าและหลากหลายปัจจัยสังเกตได้ในมนุษย์
ความคลาดเคลื่อนเหล่านี้จำกัดความเกี่ยวข้องเชิงคาดการณ์ของแบบจำลองสัตว์ฟันแทะสำหรับโรคอัลไซเมอร์ โรคพาร์กินสัน ภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้า และความผิดปกติทางระบบประสาทอื่นๆ
2.3 ความแตกต่างระหว่าง Blood–Brain Barrier (BBB) ที่ส่งผลต่อการกระจายยา
การทำนายการสัมผัสยาในระบบประสาทส่วนกลางอย่างแม่นยำต้องอาศัยความเข้าใจการแสดงออกและการทำงานของตัวขนส่ง BBB ความแตกต่างที่สำคัญ ได้แก่ :
- ข้าม-ความแปรปรวนของสายพันธุ์ต่างๆตัวขนส่งน้ำไหลออกที่ใช้งานอยู่เช่น P-gp และ BCRP
- ความแตกต่างในทรานไซโตซิสที่เป็นสื่อกลางของตัวรับ-ทางเดิน
- ความแตกต่างในองค์กรทางแยกที่แน่นหนาของบุผนังหลอดเลือด
เป็นผลให้อัตราส่วนสมอง/พลาสมาในสัตว์ฟันแทะมักไม่สามารถคาดการณ์ได้ต่อมนุษย์
2.4 จุดสิ้นสุดด้านพฤติกรรมและการรับรู้ไม่-เท่าเทียมกัน
การตรวจพฤติกรรมของสัตว์ฟันแทะมักทำให้การทำงานของการรับรู้ อารมณ์ หรือสังคมมีความซับซ้อนมากขึ้นในมนุษย์ งานต่างๆ เช่น การนำทางเขาวงกตหรือการปรับสภาพผู้ปฏิบัติงานขั้นพื้นฐานไม่สามารถจับภาพได้:
- หน่วยความจำตอน
- เป้าหมาย-การวางแผนโดยตรง
- การรับรู้ทางสังคม
- การควบคุมอารมณ์ที่สูงขึ้น-
การขาดความคล้ายคลึงทางพฤติกรรมนี้จำกัดค่าการแปลของจุดสิ้นสุดประสิทธิภาพของสัตว์ฟันแทะ
3. เหตุใดโมเดล NHP จึงมีพลังในการทำนายที่สูงกว่าสำหรับการวิจัยระบบประสาทส่วนกลาง
โดยเฉพาะไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์มาคาคา ฟาสซิคิวลาริส(ลิงแสม) มีความคล้ายคลึงกันอย่างใกล้ชิดกับมนุษย์ในด้านประสาทกายวิภาคศาสตร์ ระบบสารสื่อประสาท การพัฒนาเยื่อหุ้มสมอง การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน และอายุขัย ความคล้ายคลึงกันเหล่านี้ช่วยให้สามารถประเมิน:
- การแทรกซึมของยาข้าม BBB
- การมีส่วนร่วมของเป้าหมายและผลกระทบจากเส้นทางปลายน้ำ
- การลุกลามของโรคในระยะยาว-และการให้ยาเรื้อรัง
- ลำดับผลลัพธ์ทางพฤติกรรมและการรับรู้ที่สูงขึ้น-
- ตัวชี้วัดทางชีวภาพในการถ่ายภาพผ่าน MRI, PET และ CT
แบบจำลอง NHP ได้แสดงให้เห็นข้อดีเฉพาะในการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับ:
- โรคอัลไซเมอร์ (AD): อายุตามธรรมชาติ-ที่เกี่ยวข้องกับการสะสมของอะไมลอยด์และไพรเมต-ชีววิทยาเอกภาพเฉพาะ
- โรคพาร์กินสัน (PD): MPTP-ชักนำให้เกิดพยาธิวิทยาซึ่งทำให้เกิดการเสื่อมของไนโกรสเตรียลของมนุษย์อย่างใกล้ชิด
- จังหวะ: กายวิภาคศาสตร์หลอดเลือดเจ้าคณะและการไหลเวียนของหลักประกันสอดคล้องกับระบบหลอดเลือดสมองของมนุษย์มากขึ้น
- ยีนบำบัดและชีววิทยา: สปีชีส์-ตรงกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและไดนามิกของ PK/PD
คุณลักษณะเหล่านี้ทำให้ NHP เป็นหนึ่งในแพลตฟอร์มที่น่าเชื่อถือที่สุดในการเชื่อมโยงการค้นพบพรีคลินิกเข้ากับผลลัพธ์ทางคลินิกของมนุษย์
4. สู่กลยุทธ์พรีคลินิกที่สามารถคาดการณ์ได้มากขึ้น
การลดการเลิกใช้ยาในระบบประสาทส่วนกลางต้อง:
- ปรับแต่งการค้นพบในระยะเริ่มต้น{0}ด้วยแบบจำลองที่เกี่ยวข้องกับกลไก
- ผสมผสานการศึกษาของ NHP ในกรณีที่สรีรวิทยาที่ซับซ้อนหรือลำดับที่สูงกว่า-เป็นสิ่งสำคัญ
- การบูรณาการตัวชี้วัดทางชีวภาพด้วยภาพ (MRI, PET, CT) เพื่อเปิดใช้งานการตรวจสอบตามยาว
- การใช้ข้อมูล NHP PK/PD และการกระจายตัวทางชีวภาพเพื่อเป็นแนวทางในการเลือกขนาดยาและการออกแบบการทดลองทางคลินิก
ด้วยการปรับปรุงการทำนายพรีคลินิก ผู้วิจัยสามารถลดความเสี่ยงในการแปลที่เกี่ยวข้องกับการศึกษาระบบประสาทส่วนกลางของมนุษย์ครั้งแรก-ใน-ได้อย่างมาก
