การประเมิน CAR เชิงแปล-: ความเชี่ยวชาญภายนอกร่างกายและการสนับสนุนการศึกษาของ NHP — Prisys Biotech

การบำบัดด้วยเซลล์ (CAR{1}}T) ของตัวรับแอนติเจนไคเมอริกได้เปลี่ยนกระบวนทัศน์การรักษาสำหรับมะเร็งทางโลหิตวิทยาบางชนิด และอยู่ภายใต้การตรวจสอบเชิงรุกสำหรับเนื้องอกที่เป็นของแข็ง แม้จะประสบความสำเร็จทางคลินิก แต่การแปลจากม้านั่งไปข้างเตียงยังคงมีความท้าทาย เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน- เช่น กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ (CRS) และกลุ่มอาการพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจากเซลล์เอฟเฟกต์ภูมิคุ้มกัน (ICANS) ถือเป็นข้อพิจารณาด้านความปลอดภัยที่สำคัญในระหว่างการพัฒนาทางคลินิก และการทำนายอุบัติการณ์และความรุนแรงของโรคในเบื้องต้นนั้นเป็นเรื่องยาก

โมเดลสัตว์ฟันแทะแบบดั้งเดิม-โดยเฉพาะอย่างยิ่งภูมิคุ้มกัน-การปลูกถ่ายซีโนกราฟต์ของหนูที่บกพร่อง-เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับการพิสูจน์เบื้องต้น-ของ-การศึกษาแนวคิดและกลไก แต่มีข้อจำกัด-ที่ได้รับการยอมรับเป็นอย่างดีเมื่อสร้างแบบจำลองการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP)เนื่องจากมีความคล้ายคลึงกันทางภูมิคุ้มกันกับมนุษย์มากขึ้น จึงให้ข้อมูลเสริมเกี่ยวกับความปลอดภัย การกระจายตัวทางชีวภาพ และบางแง่มุมของพลวัตของภูมิคุ้มกันที่ยากต่อการดักจับในสัตว์ฟันแทะ

สำหรับทีมแปลที่ประเมินผู้สมัคร CAR-T การศึกษาของ NHP สามารถเพิ่มคุณค่าในด้านต่างๆ ที่เฉพาะเจาะจงได้:

1. ปรับปรุงการตรวจจับสัญญาณความปลอดภัย (การสร้างแบบจำลอง CRS และพิษต่อระบบประสาท)
ระบบของสัตว์ฟันแทะมักจะล้มเหลวในการสร้างไซโตไคน์ที่เป็นระบบซึ่งพบใน CRS ที่รุนแรงหรือผลสืบเนื่องทางระบบประสาทที่ซับซ้อนของ ICANS ใน NHP การสุ่มตัวอย่างแบบอนุกรมของไซโตไคน์ (เช่น IL-6, IFN- , TNF- ) รวมกับการประเมินพฤติกรรมและระบบประสาทที่เป็นมาตรฐานช่วยให้การประเมินที่เกี่ยวข้องกับทางคลินิกมากขึ้นของการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบเฉียบพลันและโปรไฟล์ชั่วคราว

2. เปิด-เป้าหมาย / ปิด-การประเมินความเสี่ยงของเนื้องอก
เป้าหมาย CAR จำนวนมากมีการแสดงออกในระดับต่ำ-บนเนื้อเยื่อปกติ ลำดับกรดอะมิโน-ที่คล้ายคลึงกันระหว่างโปรตีนของมนุษย์กับโปรตีน NHP สำหรับแอนติเจนจำนวนมากทำให้สามารถทดสอบปฏิกิริยาข้าม-ที่สมจริงยิ่งขึ้น ซึ่งสนับสนุนการระบุความเป็นพิษของเนื้องอกตั้งแต่-เป้าหมาย นอก- ที่ไม่ปรากฏชัดในแบบจำลองของสัตว์ฟันแทะ

3. ข้อมูลเชิงลึก PK/PD สำหรับการบำบัดเซลล์
คุณสมบัติทางเภสัชพลศาสตร์ที่สำคัญสำหรับ-T-จลนพลศาสตร์ของการขยายตัว การคงอยู่ วิวัฒนาการของฟีโนไทป์ และการค้ามนุษย์- ได้รับอิทธิพลจากการโต้ตอบกับช่องภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ครบถ้วน NHP จัดเตรียมบริบทที่มีภูมิคุ้มกัน-ซึ่งใช้ในการระบุไดนามิกเหล่านี้ในแนวยาว ซึ่งสามารถแจ้งการเลือกขนาดยาทางคลินิกและกลยุทธ์ในการสุ่มตัวอย่าง

การตีความและข้อจำกัดที่เหมาะสม

การทดลองของ NHP ไม่ใช่ตัวแทนที่สมบูรณ์แบบสำหรับผลลัพธ์ของมนุษย์ ข้อจำกัดที่สำคัญได้แก่-ความแตกต่างเฉพาะของสปีชีส์ในการแสดงออกของตัวรับ การควบคุมภูมิคุ้มกัน และข้อจำกัดในทางปฏิบัติเกี่ยวกับการสร้างแบบจำลองเนื้องอกใน NHP (ตัวอย่างเช่น การใส่เนื้องอกของมนุษย์เข้าไปใน NHP โดยทั่วไปไม่สามารถทำได้) ดังนั้น ข้อมูล NHP ควรบูรณาการเข้ากับลักษณะการทำงานภายนอกร่างกายที่แข็งแกร่ง แบบจำลองประสิทธิภาพของสัตว์ฟันแทะ และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงการแปล เพื่อสร้าง-แนวทาง-หลักฐานเชิงประจักษ์สำหรับการออกแบบการทดลองในมนุษย์ครั้งแรก-ใน-

Prisys Biotech นำเสนอชุดบริการพรีคลินิกที่ออกแบบมาเพื่อเสริมสร้างความมั่นใจในการแปล ในขณะเดียวกันก็รักษามาตรฐานคุณภาพข้อมูลและสวัสดิการที่เข้มงวด- เพื่อให้เกิดความโปร่งใสทางวิทยาศาสตร์ เราได้ชี้แจงประสบการณ์และขอบเขตที่แท้จริงของเรา:

ข้อความประสบการณ์ (การสะท้อนที่ถูกต้อง):
Prisys ได้สร้างขีดความสามารถด้านในหลอดทดลองการแสดงคุณลักษณะของ CAR-T รวมถึงการตรวจวิเคราะห์ความเป็นพิษต่อเซลล์ การทำโปรไฟล์ไซโตไคน์มัลติเพล็กซ์ ฟีโนไทป์แบบโฟลว์ไซโตเมทรี- และการตรวจวิเคราะห์เซลล์ T- เชิงฟังก์ชัน จนถึงปัจจุบัน เรายังไม่ได้ดำเนินการฉีด CAR-T แบบอัตโนมัติหรือแบบ allogeneic เข้าสู่ NHP อย่างไรก็ตาม ความเชี่ยวชาญด้านแพลตฟอร์มในหลอดทดลองและวิทยาภูมิคุ้มกันของเราเป็นรากฐานความสามารถของเราในการออกแบบและดำเนินการกลยุทธ์พรีคลินิกแบบบูรณาการที่เชื่อมโยงการค้นพบในหลอดทดลองและการประเมินในสัตว์ทดลองที่ดำเนินการร่วมกับพันธมิตรหรือผู้สนับสนุนที่เหมาะสม

สิ่งที่เราให้ได้โดยตรง:

• ชุดการทดสอบในหลอดทดลองที่ได้รับการปรับแต่งสำหรับการระบุลักษณะการทำงานของ CAR-T (การทดสอบการฆ่า ความท้าทายซ้ำ- เครื่องหมายแสดงการอ่อนล้า แผงปล่อยไซโตไคน์)
• การออกแบบแผงโฟลว์ไซโตเมทรีเนื้อหาสูง-และการตรวจสอบความถูกต้องสำหรับการแสดงออกของ CAR เครื่องหมายแสดงความแตกต่าง/การหมดแรง การแพร่กระจายและฟีโนไทป์การเปิดใช้งาน
• การทำโปรไฟล์ไซโตไคน์แบบมัลติเพล็กซ์/เคมีบำบัดตามเวลา-การวิเคราะห์หลักสูตรเพื่อกำหนดจลนศาสตร์ของการปลดปล่อยภายใต้สภาวะการกระตุ้นที่มีการควบคุม
• การทดสอบปฏิกิริยาข้าม-ในหลอดทดลองกับเซลล์หลักหรือสายเซลล์ของ NHP ที่เกี่ยวข้อง หากมี เพื่อสนับสนุนการแสดงออกของเป้าหมายและ-การประเมินความเสี่ยงนอกเป้าหมาย

เราสนับสนุนโปรแกรมใน vivo อย่างไร (โมเดลการทำงานร่วมกัน):

• การออกแบบการศึกษาเชิงแปล: เราให้คำแนะนำเกี่ยวกับจุดสิ้นสุดการศึกษาของ NHP กำหนดการสุ่มตัวอย่าง การเลือกตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ และแผนการติดตามอย่างมีมนุษยธรรมที่ได้รับแจ้งจากข้อมูลในหลอดทดลอง
• การโอนการทดสอบและการรายงานที่เข้ากันได้กับ GLP-: เราเตรียม SOP การทดสอบ แผนการวิเคราะห์ และแพ็คเกจข้อมูลที่เหมาะสำหรับการยื่นตามกฎระเบียบ
• การประสานงานของพันธมิตร: เมื่อจำเป็นต้องมีการศึกษา NHP ใน vivo Prisys สามารถประสานงานด้วยได้สิ่งอำนวยความสะดวก NHP ที่ผ่านการรับรองหรือสปอนเซอร์-มอบหมายให้วิวาเรียดำเนินการศึกษาและเพื่อให้แน่ใจว่ามีความต่อเนื่องระหว่างการกำหนดคุณลักษณะภายนอกร่างกายและการสุ่มตัวอย่าง/การตรวจวิเคราะห์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในสิ่งมีชีวิต

เมื่อออกแบบโปรแกรม CAR-T พรีคลินิกที่มีจุดประสงค์เพื่อใช้ในการแปลทางคลินิก เราแนะนำให้รวมองค์ประกอบต่อไปนี้:

• การสร้างแบบจำลองต่อมน้ำเหลืองพรีคลินิกโดยมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์ โดยมีการประเมินขนาดยาอย่างระมัดระวัง- และการให้เหตุผลเชิงการแปลสำหรับสาร (เช่น ไซโคลฟอสฟาไมด์ ฟลูดาราบีน) และจังหวะเวลาที่เกี่ยวข้องกับการแช่เซลล์
• จุดสิ้นสุดด้านความปลอดภัยที่เป็นมาตรฐานและกำหนดในอนาคต (การวัดระดับ CRS/ICANS ที่ปรับให้เหมาะกับสายพันธุ์) รวมกับแผงไซโตไคน์/ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่กำหนดไว้ล่วงหน้า และตารางการสังเกตทางระบบประสาท/พฤติกรรม
• การตรวจติดตามเลือดส่วนปลายแบบอนุกรมสำหรับจลนพลศาสตร์ของยีน CAR (qPCR หรือ PCR ดิจิทัล) อิมมูโนฟีโนไทป์ และการทำโปรไฟล์ไซโตไคน์เพื่อระบุลักษณะความสัมพันธ์แบบขยาย-แบบคงอยู่
• การสุ่มตัวอย่างการกระจายตัวของเนื้อเยื่อ (ตามความเหมาะสมด้านจริยธรรมและลอจิสติกส์) เพื่อประเมินการสัมผัสอวัยวะและศักยภาพในการ-ปรับให้เข้ากับท้องถิ่นเป้าหมาย

การประเมินเชิงแปลที่มีประสิทธิผลของผู้สมัคร CAR-T ต้องใช้แนวทางแบบหลายชั้นที่ปรับลักษณะเฉพาะภายนอกร่างกายที่เข้มงวดให้สอดคล้องกับการศึกษาในสัตว์ทดลองที่ได้รับการออกแบบอย่างมีกลยุทธ์ Prisys Biotech ให้การสนับสนุนภูมิคุ้มกันวิทยาเชิงลึกและความเชี่ยวชาญในการตรวจวิเคราะห์จากงาน CAR-T ในหลอดทดลองของเรา และสนับสนุนผู้สนับสนุนโดยการออกแบบกรอบงานการศึกษาเชิงแปล และประสานงานกับพันธมิตรใน vivo เมื่อจำเป็น วัตถุประสงค์ของเราคือการสร้างข้อมูลที่-มีความเสี่ยงเป็นอันดับแรก-ใน-แผนการของมนุษย์ ในขณะเดียวกันก็รักษามาตรฐานระดับสูงของสวัสดิภาพสัตว์และความสมบูรณ์ของข้อมูล