PET เอกภาพตามยาวในแบบจำลองลิงแสมจำพวก: กรณีศึกษาของ NHP

Tau PET ตามยาวในแบบจำลอง NHP Alzheimer: [18F]APN-1607 ภาพที่ 3 และ 6 เดือน

การนำเสนอผ่านเว็บบินาร์อธิบายถึงแบบจำลองลิงแสมชนิดหนึ่งซึ่งมีเวกเตอร์ AAV ที่แสดงเทาว์ของมนุษย์กลายพันธุ์สองเท่าถูกฉีดไปที่เยื่อหุ้มสมองส่วนเอนโทรฮินัลด้านซ้าย การสร้างภาพ PET ด้วย [18F]APN-1607 ถูกดำเนินการที่ 3 และ 6 เดือน โดยมีสัตว์กลุ่มควบคุม AAV ที่ระบุไว้ในการออกแบบการศึกษา การนำเสนอแสดงลำดับเป็นข้อมูลพื้นฐาน 3 เดือน และ 6 เดือน และอธิบายการซื้อ PET แบบไดนามิกในช่วง 120 นาที

การออกแบบที่รายงานช่วยให้ทีมศึกษาตรวจสอบสัญญาณตามรอยภูมิภาคเมื่อเวลาผ่านไปโดยสัมพันธ์กับบริเวณสมองเป้าหมาย เปรียบเทียบกลุ่ม AAV-2xTau กับสัตว์ควบคุม และเชื่อมโยงการสังเกตการณ์ด้วยภาพกับความก้าวหน้าของแบบจำลอง สไลด์การสัมมนาผ่านเว็บจะอธิบาย PET ตามยาวว่าเป็นมุมมองภายในหัวข้อเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับโรค

การนำเสนอระบุว่า [18F]APN-1607 เป็นตัวตามรอย PET เทาว์ที่มีฟลูออริเนตที่ได้มาจาก 11C-PBB3 โดยอธิบายว่าตัวติดตามกำลังจดจำไอโซฟอร์มเทาว์ 3R และ 4R โดยมีการจับโมโนเอมีนออกซิเดส B (MAO-B) น้อยที่สุด สิ่งเหล่านี้คือคุณลักษณะของตัวติดตามที่รายงานในการนำเสนอ ประสิทธิภาพการติดตามขึ้นอยู่กับบริบทการทดลอง และควรได้รับการตรวจสอบกับข้อมูลการตรวจสอบที่เกี่ยวข้อง

ไม่มีค่าการดูดซึมที่เป็นตัวเลข จำนวนสัตว์ การวิเคราะห์ทางสถิติ หรือขนาดผลกระทบตามยาวเชิงปริมาณปรากฏในเอกสารการสัมมนาผ่านเว็บสำหรับบทความนี้ กรณีนี้จึงถูกนำเสนอเป็นตัวอย่างการออกแบบการศึกษา ไม่ใช่เป็นหลักฐานของผลการรักษาเชิงปริมาณ หรือการพยากรณ์การลุกลามของโรคทางคลินิกที่ได้รับการตรวจสอบความถูกต้อง

Serial tau PET สามารถมีส่วนร่วมอะไรได้บ้าง

ตารางการถ่ายภาพที่อธิบายไว้ในสัมมนาผ่านเว็บตอบคำถามที่เกี่ยวข้องหลายประการ สัญญาณที่เกี่ยวข้องกับตัวติดตามปรากฏในภูมิภาคที่กำหนดเป้าหมายโดย AAV-2xTau หรือไม่ การกระจายของมันแตกต่างจากเงื่อนไขการควบคุม AAV หรือไม่? สัญญาณระดับภูมิภาคยังคงตรวจพบได้ในการติดตามผลในภายหลังหรือไม่ รูปแบบ PET เปรียบเทียบกับการวัดอื่นๆ ที่รวบรวมในการศึกษานี้อย่างไร

การสแกน PET ซ้ำๆ ยังช่วยระบุลักษณะระยะเวลาของการสังเกตด้วย การสแกนพื้นฐานเป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับการวัดครั้งต่อไป จากนั้นจึงเปรียบเทียบการสแกนที่ 3 และ 6 เดือนภายในกรอบการทดลองเดียวกัน การเปรียบเทียบดังกล่าวจะให้ความรู้มากที่สุดเมื่อมีการสร้างมาตรฐานการได้มา การสร้างใหม่ การดมยาสลบ การให้ยาตามรอย ช่วงเวลาการดูดซึม และการวิเคราะห์เชิงปริมาณในการนัดตรวจ

PET อยู่เคียงข้างจุดสิ้นสุดอื่นๆ สิ่งเหล่านี้อาจรวมถึง MRI โครงสร้าง ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของของเหลว มาตรการด้านพฤติกรรมหรือการทำงาน และการวิเคราะห์เนื้อเยื่อขั้นสุดท้าย ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับวัตถุประสงค์ของการศึกษา มิญชวิทยาและกล้องจุลทรรศน์จะประเมินพยาธิสภาพของเซลล์และช่วยพิจารณาว่าการค้นพบ PET ระดับภูมิภาคสอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับเอกภาพหรือไม่ ความสัมพันธ์ระหว่างการถ่ายภาพและการค้นพบเนื้อเยื่อควรได้รับการประเมินมากกว่าที่จะสันนิษฐาน

การตีความสัญญาณ PET [18F]APN-1607

ลิแกนด์ PET เทาไม่ได้จำเพาะเจาะจงอย่างสมบูรณ์เพียงเพราะมันถูกออกแบบมาเพื่อผูกเทา แหล่งที่มาของสัญญาณที่เป็นไปได้ ได้แก่ การเชื่อมโยงนอกเป้าหมาย การกักเก็บที่ไม่จำเพาะเจาะจง ความแตกต่างในการไหลเวียนของเลือดหรือการนำส่งตามรอย และผลกระทบต่อปริมาตรบางส่วนที่เกิดจากความละเอียดเชิงพื้นที่อันจำกัดของ PET ปัจจัยเหล่านี้มีความสำคัญในการศึกษาของ NHP ซึ่งบริเวณทางกายวิภาคขนาดเล็กอยู่ใกล้กับความละเอียดที่มีประสิทธิผลของระบบการถ่ายภาพ

การวิเคราะห์ภูมิภาคขึ้นอยู่กับคำจำกัดความทางกายวิภาคที่ถูกต้อง MRI รองรับการลงทะเบียน PET และการแบ่งส่วนของสมอง แต่ตัวเลือกการแบ่งส่วน ข้อผิดพลาดในการลงทะเบียน การเคลื่อนไหว และการเลือกภูมิภาคอ้างอิง ล้วนส่งผลต่อมาตรการผลลัพธ์ การได้มาแบบไดนามิกมีข้อมูลเกี่ยวกับจลนศาสตร์ของตัวติดตาม แม้ว่าแบบจำลองจลน์ศาสตร์ที่เหมาะสมจะขึ้นอยู่กับลิแกนด์และข้อมูลฟังก์ชันอินพุตหรือขอบเขตอ้างอิงที่มีอยู่

ดังนั้นควรอธิบายสัญญาณ PET โดยใช้ตัวชี้วัดที่วิเคราะห์จริง เช่น ค่าการดูดซึมมาตรฐาน (SUV) อัตราส่วนมูลค่าการดูดซึมมาตรฐาน (SUVR) ศักยภาพในการผูก หรือพารามิเตอร์ที่ได้มาจากแบบจำลอง เอกสารการสัมมนาผ่านเว็บระบุการได้มาแบบไดนามิกเป็นเวลา 120 นาที แต่ไม่ได้ให้ข้อมูลจุดสิ้นสุดเชิงปริมาณหรือวิธีการวิเคราะห์สำหรับกรณีนี้ รายละเอียดเหล่านั้นควรได้รับการยืนยันจากบันทึกการศึกษาก่อนตีพิมพ์หรือก่อนที่จะทำการสรุปเชิงปริมาณ

โมเดล AAV tau แสดงถึงอะไร และสิ่งใดที่ไม่ได้เป็นตัวแทน

การแสดงออกที่เป็นสื่อกลางของ AAV ของมนุษย์กลายพันธุ์เอกภาพนำเสนอวิธีการควบคุมเพื่อศึกษาการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับเอกภาพในบริเวณสมองที่กำหนดในช่วงเวลาที่วางแผนไว้ การฉีดโฟกัสทำให้การวิเคราะห์ภาพและเนื้อเยื่อในระดับภูมิภาคเป็นไปได้ ในขณะที่การวัดแบบอนุกรมเป็นไปตามแบบจำลองการทดลองเดียวกันก่อนการรวบรวมปลายทาง

แบบจำลองนี้ไม่ใช่การสืบพันธุ์ของโรคอัลไซเมอร์โดยสมบูรณ์ AD เกี่ยวข้องกับพยาธิวิทยาของอะไมลอยด์-เบต้า พยาธิวิทยาของเอกภาพ การเปลี่ยนแปลงของเส้นประสาทและซินแนปติก การอักเสบของระบบประสาท และผลกระทบระดับเครือข่ายในวงกว้างที่พัฒนาขึ้นในช่วงหลายปีที่ผ่านมา โมเดลการแสดงออกที่ขับเคลื่อนด้วย AAV แบบโฟกัสจะแยกแง่มุมที่เลือกของชีววิทยาเอกภาพ มันไม่ได้ทำซ้ำสาเหตุที่เริ่มต้นอย่างสมบูรณ์ ความก้าวหน้าเชิงพื้นที่ หรือแนวทางทางคลินิกของ AD ประปราย โครงสร้าง AAV เฉพาะ โปรโมเตอร์ ระดับการแสดงออก พิกัดการฉีด เวกเตอร์ควบคุม และระยะเวลาติดตามผล ล้วนส่งผลต่อคำถามทางชีววิทยาที่แบบจำลองสามารถตอบได้

ความแตกต่างนี้มีความสำคัญต่อการตีความการแปล การเปลี่ยนแปลงสัญญาณ PET ในแบบจำลองเหนี่ยวนำอาจสนับสนุนการใช้การถ่ายภาพเพื่อติดตามกระบวนการทดลองที่กำหนดไว้ โดยตัวมันเองไม่ได้พิสูจน์ว่าผู้ตามรอยจะทำนายการลุกลามของโรคในคน หรือพยาธิสภาพที่เกิดขึ้นนั้นตอบสนองต่อการรักษาในลักษณะเดียวกับ AD ของมนุษย์

การรวม PET เข้ากับ MRI และจุดสิ้นสุดของเนื้อเยื่อ

PET และ MRI ตอบคำถามที่แตกต่างกัน PET ให้ข้อมูลโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับตัวติดตาม MRI ให้รายละเอียดทางกายวิภาคและช่วยกำหนดบริเวณที่สนใจ การผสมผสานรูปแบบต่างๆ ช่วยปรับปรุงการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นและสนับสนุนการวิเคราะห์ในระดับภูมิภาค โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการศึกษาระยะยาวซึ่งมีการเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยระหว่างการนัดตรวจ

การวิเคราะห์เนื้อเยื่อส่วนปลายยังคงมีความสำคัญเมื่อการศึกษาจำเป็นต้องมีการแปลตำแหน่งเซลล์ ลักษณะทางชีวเคมี หรือการยืนยันทางพยาธิวิทยา การออกแบบที่ใช้งานได้จริงใช้ PET ตามยาวเพื่อระบุเวลาและตำแหน่งที่การเปลี่ยนแปลงของสัญญาณเกิดขึ้น จากนั้นจึงใช้การตรวจชิ้นเนื้อหรือการตรวจระดับโมเลกุลที่จุดสิ้นสุดที่เลือกเพื่อทดสอบการตีความทางชีววิทยา วิธีการนี้ไม่ได้ทำให้ PET ทดแทนพยาธิวิทยาได้ มันเชื่อมโยงหลักสูตรเวลาในร่างกายกับหลักฐานระดับเนื้อเยื่อ

จุดแข็งของการตีความแบบรวมนี้ขึ้นอยู่กับการจัดตำแหน่งระหว่างโปรโตคอลการถ่ายภาพและเนื้อเยื่อ ผู้วิจัยควรวางแผนกำหนดการรับ PET, การลงทะเบียน MRI, คำจำกัดความของภูมิภาค, การควบคุมคุณภาพการติดตาม, จุดเวลาในการเก็บเนื้อเยื่อ และการตรวจทางพยาธิวิทยาร่วมกัน เมื่อองค์ประกอบเหล่านี้ถูกเลือกแยกกัน จะเป็นการยากที่จะตัดสินว่าความแตกต่างของการถ่ายภาพสะท้อนถึงชีววิทยา ความแปรผันของการวัด หรือไม่ตรงกันในการสุ่มตัวอย่าง

ความเกี่ยวข้องในการแปลสำหรับโปรแกรมที่กำหนดเป้าหมายเป็นเอกภาพ

PET เอกภาพตามยาวอาจมีประโยชน์ในการศึกษาพรีคลินิกที่ประเมินการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับโรค เปรียบเทียบการแทรกแซงในการทดลอง หรือประเมินว่าแบบจำลองรองรับการตรวจวัดตัวชี้วัดทางชีวภาพซ้ำหรือไม่ ในโปรแกรมการรักษา การถ่ายภาพจะควบคู่ไปกับการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย เครื่องหมายทางเภสัชพลศาสตร์ ผลลัพธ์ด้านพฤติกรรมหรือการทำงาน และข้อมูลด้านความปลอดภัย

การตั้งค่า NHP มีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งเมื่อการศึกษาต้องการการวิเคราะห์ภูมิภาคของสมองที่ใหญ่กว่า หรือเมื่อการถ่ายภาพทางคลินิกโปรโตคอลได้รับการปรับใช้สำหรับการใช้งานที่ไม่ใช่ทางคลินิก ความแตกต่างทางสายพันธุ์ในชีววิทยาเอกภาพ การจับตัวตามรอย เมแทบอลิซึม และกายวิภาคของสมองยังคงอยู่ ตัวติดตามเดียวกันอาจมีพฤติกรรมแตกต่างกันตามเงื่อนไขของแบบจำลองและประชากรผู้ป่วย ดังนั้นการแปลจึงต้องมีหลักฐานว่าจุดสิ้นสุดของการถ่ายภาพนั้นสามารถทำซ้ำได้ในทางเทคนิคและมีความเกี่ยวข้องทางชีวภาพกับคำถามทางคลินิกที่ต้องการ

ถือว่า tau PET เป็นองค์ประกอบหนึ่งของกลยุทธ์ตัวชี้วัดทางชีวภาพในการพัฒนาทางคลินิกในระยะเริ่มแรก การตีความควรคำนึงถึงลักษณะการจับตัวของผู้ติดตาม ระยะของโรค พื้นที่สมองที่วิเคราะห์ และความสัมพันธ์ระหว่างการถ่ายภาพกับตัวชี้วัดทางชีวภาพอื่นๆ การศึกษาของ NHP แจ้งถึงความเป็นไปได้และการออกแบบการทดลอง แต่ไม่สามารถสร้างประโยชน์ทางคลินิกได้ด้วยตัวเอง

การถ่ายภาพระดับโมเลกุลในการวิจัย NHP CNS ที่ Prisys Biotech

การสัมมนาผ่านเว็บของ Prisys Biotech นำเสนอ tau PET เป็นหนึ่งในแอปพลิเคชันการถ่ายภาพโมเลกุล NHPงาน. ตัวอย่างนี้รวมแบบจำลอง Rhesus Tau เข้ากับ PET แบบอนุกรมและเงื่อนไขการควบคุม ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการถ่ายภาพเหมาะสมกับการศึกษา CNS ตามแนวยาวอย่างไร การตัดสินใจเฉพาะด้านการศึกษา รวมถึงการเลือกร่องรอย ระยะเวลาการสแกน การหาปริมาณภาพ การลงทะเบียนร่วมด้วย MRI และการยืนยันเนื้อเยื่อ ควรเป็นไปตามคำถามทางชีวภาพและระเบียบการที่ได้รับการตรวจสอบ

การสัมมนาผ่านเว็บยังครอบคลุมถึงการประยุกต์ใช้การถ่ายภาพระดับโมเลกุลอื่นๆ ใน NHP อีกด้วย ซึ่งรวมถึงการถ่ายภาพระบบโดปามีน, การส่ง CNS ทางจมูก และการกระจายตัวทางชีวภาพทั้งร่างกาย, และการฉายขนาดยา Ac-225 ของมนุษย์จากการถ่ายภาพด้วย NHP. ตัวอย่างเหล่านี้ใช้ตัวติดตามที่แตกต่างกันและตอบคำถามที่แตกต่างกัน การออกแบบของพวกเขาไม่ควรถือว่าใช้แทนกันได้

บทสรุป

PET เทาว์แบบอนุกรมให้มุมมองซ้ำ ภายในร่างกาย ของสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับตัวตามรอยในแบบจำลอง NHP ในตัวอย่างการสัมมนาออนไลน์ ลิงแสมได้รับ AAV-2xTau ในเยื่อหุ้มสมองส่วนเอนโตรีนัลด้านซ้าย และมีการอธิบาย [18F]APN-1607 PET ในการติดตามผลเป็นเวลา 3 และ 6 เดือน โดยมีสัตว์ควบคุม AAV รวมอยู่ในการออกแบบด้วย

กรณีนี้แสดงให้เห็นว่าการถ่ายภาพตามยาวถูกรวมเข้ากับแบบจำลองเอกภาพอย่างไร แต่การนำเสนอที่มีอยู่ไม่ได้ให้ข้อมูลการดูดซึมเชิงตัวเลขหรือวิธีการวิเคราะห์ภาพแบบเต็ม ดังนั้นควรตีความสัญญาณ PET ในบริบทของความจำเพาะของตัวติดตาม การหาปริมาณ การแปลตามตำแหน่งด้วย MRI ข้อมูลการควบคุม และการตรวจสอบความถูกต้องของเนื้อเยื่อ การแสดงออกของเทาว์ที่ขับเคลื่อนโดย AAV ยังจำลองลักษณะเฉพาะของชีววิทยาเทาว์มากกว่าโรคอัลไซเมอร์ในมนุษย์อย่างเต็มรูปแบบ

เบ็คแมน ดี, ดินิซ จีบี, อ็อตต์ เอส และคณะ การลุกลามชั่วคราวของพยาธิวิทยาเทาว์และการอักเสบของระบบประสาทในแบบจำลองลิงจำพวกของโรคอัลไซเมอร์อัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อม. 2024;20(8):5198-5219. ดอย: 10.1002/alz.13868.