วิธีการตีความพารามิเตอร์ PK ในการศึกษาสัตว์ทดลองพรีคลินิก

เภสัชจลนศาสตร์ (PK)การศึกษาเป็นส่วนมาตรฐานของการพัฒนายาพรีคลินิก โดยจะแสดงให้เห็นว่าการสัมผัสยาเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไปหลังการให้ยา และให้ข้อมูลพื้นฐานเชิงปริมาณในการอ่านผลทางเภสัชวิทยา การเลือกขนาดยา และการค้นพบด้านความปลอดภัย การศึกษา PK อาจสร้างรายการพารามิเตอร์ที่ยาว แต่ส่วนใหญ่จะตอบคำถามเล็กๆ น้อยๆ เช่น จำนวนยาที่เข้าสู่การไหลเวียนของระบบ ปริมาณการเปลี่ยนแปลงของการสัมผัสเร็วแค่ไหน และการกระจายและกำจัดยามีประสิทธิภาพเพียงใด

การรายงาน Cmax, AUC หรือครึ่งชีวิต-เป็นจุดที่การวิเคราะห์ PK พรีคลินิกเริ่มต้น ไม่ใช่จุดสิ้นสุด ค่าของพารามิเตอร์เหล่านี้มาจากการเชื่อมโยงการสัมผัสกับขนาดยา การตอบสนองทางเภสัชพลศาสตร์ (PD) และตัวชี้วัดทางชีวภาพหรือการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย (หากเกี่ยวข้อง) ความแตกต่างมีความสำคัญในการศึกษาที่ไม่ใช่-ไพรเมตของมนุษย์ (NHP) โดยที่ข้อมูล PK ช่วยระบุลักษณะการสัมผัสอย่างเป็นระบบและสนับสนุนการตีความการแปลก่อนการพัฒนาทางคลินิก

การวิเคราะห์ PK ส่วนใหญ่เริ่มต้นด้วยกราฟพลาสมาหรือความเข้มข้นของเลือด–เวลา หลังจากให้ยา ความเข้มข้นของยามักจะเพิ่มขึ้นในระหว่างการดูดซึม จนถึงระดับสูงสุด จากนั้นลดลงเมื่อมีการกระจายและกำจัดยา เมื่อให้ทางหลอดเลือดดำการดูดซึมจะถูกข้ามดังนั้นโปรไฟล์จึงแตกต่าง

รูปร่างของเส้นโค้งทำให้เห็นภาพรวมของการจำหน่ายยา พารามิเตอร์เชิงปริมาณคือสิ่งที่ทำให้สามารถเปรียบเทียบระหว่างขนาดยา, สัตว์, สูตรผสมหรือเส้นทางการบริหารให้ อ่านโปรไฟล์ความเข้มข้น–เวลาพร้อมกับการออกแบบการศึกษาและกำหนดการสุ่มตัวอย่าง ไม่ใช่จากพารามิเตอร์แต่ละตัวแยกกัน

ความสัมพันธ์โดยรวมดำเนินไป:

ปริมาณ → การได้รับสัมผัสทั้งระบบ → การตอบสนองทางเภสัชพลศาสตร์ → ผลกระทบทางชีวภาพ

PK อธิบายการสัมผัสเภสัชพลศาสตร์ (PD)อธิบายถึงสิ่งที่ยาทำกับสิ่งมีชีวิต การเชื่อมโยงทั้งสองสิ่งนี้จะบอกคุณว่าขนาดยาที่เลือกทำให้เกิดการตอบสนองทางชีวภาพตามที่ต้องการหรือไม่ และการเปลี่ยนแปลงการสัมผัสติดตามการเปลี่ยนแปลงทางเภสัชวิทยาหรือความปลอดภัย-จากการสังเกตที่เกี่ยวข้องหรือไม่

Cmax คือความเข้มข้นของยาสูงสุดที่สังเกตได้ และเป็นการระบุลักษณะการสัมผัสแบบระบบสูงสุด เป็นเรื่องสำคัญเมื่อติดตามผลทางเภสัชวิทยาหรือผลเสียที่มีความเข้มข้นชั่วคราวสูง

AUC ซึ่งเป็นพื้นที่ใต้เส้นโค้งความเข้มข้น–เวลา แสดงถึงการสัมผัสที่เป็นระบบโดยรวมในช่วงเวลาที่กำหนด มาตรการปกติคือ AUC₀–t และ AUC₀–∞ AUC₀–t ครอบคลุมระยะเวลาการสุ่มตัวอย่างที่สังเกตได้ AUC₀–∞ เพิ่มส่วนประกอบเทอร์มินัลที่คาดการณ์ไว้ตามความเหมาะสม

Cmax และ AUC ตอบคำถามที่แตกต่างกัน Cmax ให้ขนาดของการรับแสงสูงสุด AUC ผสานรวมการเปิดเผยเมื่อเวลาผ่านไป ในการศึกษาขนาดยาพรีคลินิก- การตรวจสอบทั้งสองแบบแสดงให้เห็นว่าขนาดยาที่สูงกว่าจะทำให้ได้รับสัมผัสเพิ่มขึ้นตามสัดส่วนหรือไม่ การเพิ่มขนาดยาไม่ได้แปลเป็นการเปลี่ยนแปลงตามสัดส่วนของ Cmax หรือ AUC เสมอไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อการดูดซึม เมแทบอลิซึม หรือการกำจัดกลายเป็นแบบไม่เชิงเส้น

ในการศึกษาหลายขนาดยา- Cmin และความเข้มข้นเฉลี่ยจะอธิบายการสะสมและลักษณะการสัมผัสระหว่างขนาดยา

Tmax คือเวลาที่สังเกต Cmax โดยจะแจ้งให้คุณทราบเมื่อการสัมผัสสูงสุดเกิดขึ้น และหลังจากให้ยานอกหลอดเลือด จะสะท้อนถึงอัตราการดูดซึม Tmax มีความไวต่อช่วงการสุ่มตัวอย่าง ดังนั้นควรอ่านเทียบกับช่วงจริงการออกแบบตัวอย่าง.

ครึ่งชีวิต-คือเวลาที่ความเข้มข้นของยาลดลงประมาณครึ่งหนึ่งในระหว่างช่วงที่กำหนดของโปรไฟล์ความเข้มข้น-เวลา การศึกษา PK พรีคลินิกมักจะรายงานครึ่งชีวิตสุดท้าย- แต่ไม่ใช่ระยะเวลาทั้งหมดที่ยาอยู่ในร่างกาย ครึ่งชีวิต-สะท้อนถึงทั้งการกระจายและการกำจัด และเชื่อมโยงกับการกวาดล้างและปริมาณการกระจายที่ชัดเจน

สำหรับสารประกอบที่มีการจัดการที่ซับซ้อน ครึ่งหนึ่ง-ชีวิตจะไม่สามารถอธิบายโปรไฟล์ความเข้มข้นและเวลาได้ครบถ้วน นั่นคือเหตุผลหนึ่งที่กราฟ PK สมบูรณ์บอกคุณได้มากกว่าพารามิเตอร์ตัวเดียว

Clearance (CL) อธิบายถึงประสิทธิภาพที่ร่างกายกำจัดยาออกจากการไหลเวียนของระบบ สำหรับขนาดยาทางหลอดเลือดดำภายใต้สมมติฐานที่เหมาะสม สามารถประมาณระยะห่างจากขนาดยาและการสัมผัสทั้งระบบได้ โดยทั่วไปการกวาดล้างที่สูงขึ้นหมายถึงการกำจัดที่เร็วขึ้น แม้ว่าโปรไฟล์ความเข้มข้นและเวลาที่สังเกตได้จะขึ้นอยู่กับการกระจายตัวด้วย

ปริมาตรการกระจาย (Vd) เป็นพารามิเตอร์ที่ชัดเจนซึ่งเกี่ยวข้องกับปริมาณของยาในร่างกายกับความเข้มข้นในพลาสมาที่วัดได้ ไม่ใช่ปริมาตรทางกายวิภาคทางกายภาพ ปริมาณการกระจายที่ชัดเจนขนาดใหญ่มักชี้ไปที่การกระจายอย่างกว้างขวางนอกช่องพลาสมา

การกวาดล้างและปริมาณการกระจายร่วมกันจะอธิบายช่วงเวลาของการได้รับสัมผัสอย่างเป็นระบบ ในการพัฒนาพรีคลินิก ความแตกต่างของสปีชีส์ในพารามิเตอร์ทั้งสองนี้มีประโยชน์เมื่อตีความ PK ระหว่างสปีชีส์และการวางแผนการแปลขนาดยา

การวิเคราะห์ที่ไม่ใช่แบบแบ่งส่วน (NCA)มีการใช้กันอย่างแพร่หลายใน PK พรีคลินิกเนื่องจากได้รับพารามิเตอร์การสัมผัสและการจัดการโดยตรงจากข้อมูลความเข้มข้นและเวลา โดยไม่มีแบบจำลองการแบ่งส่วนที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ซึ่งครอบคลุมถึง Cmax, Tmax, AUC, การกวาดล้าง และครึ่งชีวิต-ของเทอร์มินัล

การวิเคราะห์แบบแบ่งส่วนใช้แนวทางอื่น โดยอธิบายโปรไฟล์ความเข้มข้นและเวลาพร้อมช่องทางคณิตศาสตร์และพารามิเตอร์การประมาณค่า เช่น ค่าคงที่อัตราการแจกแจงและการกำจัด เป็นทางเลือกที่ดีกว่าเมื่อรูปร่างของโปรไฟล์และรูปแบบของการจำหน่ายยาจำเป็นต้องมีลักษณะเฉพาะที่ใกล้ชิดยิ่งขึ้น

ชุดข้อมูลที่ใหญ่ขึ้นจะเปิดแบบจำลอง PK ของประชากรและแบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ (PBPK) ตามทางสรีรวิทยา PK ประชากรแสดงลักษณะเฉพาะของความแปรปรวนของสัตว์-และสามารถรวมสัตว์ที่มีลักษณะเฉพาะหรือเงื่อนไขการให้ยาที่แตกต่างกันได้ แบบจำลอง PBPK รวมคุณสมบัติเฉพาะของยา-เข้ากับข้อมูลทางสรีรวิทยาเพื่อจำลองการจำหน่ายยาในเนื้อเยื่อและสปีชีส์ ทั้งสองอย่างขึ้นอยู่กับข้อมูลการทดลองที่เพียงพอและการประเมินแบบจำลองอย่างรอบคอบ

การศึกษา PK พรีคลินิกไม่ได้ดำเนินการเพื่อสร้างตารางพารามิเตอร์ ข้อมูลจะมีประโยชน์เมื่ออ่านควบคู่ไปกับขนาดยา กิจกรรมทางเภสัชวิทยา ตัวชี้วัดทางชีวภาพ และจุดยุติการศึกษาอื่นๆ เท่านั้น

ปริมาณที่สร้างการตอบสนองของ PD ที่แข็งแกร่งกว่ามักจะทำให้เกิดการสัมผัสทั้งระบบที่สูงขึ้นเช่นกัน เมื่อการเปิดเผย-ความสัมพันธ์ของการตอบสนองการวิเคราะห์ PK/PD ระบุช่วงการได้รับสัมผัสที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบทางชีวภาพที่ต้องการ เมื่อมันสลายการรับสัมผัสมากขึ้น - ครั้ง ไม่มีการตอบสนองทางเภสัชวิทยาอีกต่อไป - สิ่งอื่นที่จำกัดการตอบสนอง

ในการศึกษาของ NHP ข้อมูล PK อยู่เคียงข้างการประเมินทางเภสัชพลศาสตร์ ตัวชี้วัดทางชีวภาพระดับโมเลกุล จุดสิ้นสุดของการถ่ายภาพ และ{0}ผลลัพธ์ของแบบจำลองโรค พวกเขาร่วมกันให้ภาพที่สมบูรณ์ยิ่งขึ้นเกี่ยวกับการได้รับยาและการตอบสนองทางชีวภาพ และแจ้งการออกแบบการศึกษาครั้งต่อไป

วิธีปฏิบัติในการอ่านพารามิเตอร์ PK ในทางปฏิบัติคือ ถือว่าพารามิเตอร์เหล่านี้เป็นคำอธิบายที่แตกต่างกันของโปรไฟล์การรับแสงที่ซ่อนอยู่ Cmax อธิบายการสัมผัสสูงสุด AUC อธิบายการสัมผัสโดยรวม Tmax อธิบายจังหวะเวลาของความเข้มข้นสูงสุด ครึ่งชีวิต-อธิบายถึงการลดลงของสมาธิในช่วงที่กำหนด การกวาดล้างและปริมาณการจำหน่ายอธิบายการจำหน่ายยา

ไม่มีพารามิเตอร์ตัวเดียวที่แสดงถึงพฤติกรรม PK ของยา การตีความจำเป็นต้องมีโปรไฟล์ความเข้มข้นและเวลาที่สมบูรณ์ ปริมาณยาและช่องทางการให้ยา รูปแบบการสุ่มตัวอย่าง สายพันธุ์ และความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและผลกระทบทางเภสัชวิทยา

ในการพัฒนายาพรีคลินิก มุมมองตามการสัมผัส-นั้นคือสิ่งที่นำโปรแกรมตั้งแต่การแสดงลักษณะเฉพาะของ PK ทั่วไปมาสู่การวิเคราะห์ PK/PD และการออกแบบการศึกษาเชิงแปล การศึกษา PK ในสัตว์ที่ออกแบบมาอย่างดี-ให้หลักฐานเชิงปริมาณสำหรับความสัมพันธ์ระหว่างปริมาณรังสีกับการรับสัมผัส และเชื่อมโยงระหว่างการสัมผัสจากการทดลองกับการตอบสนองทางชีวภาพ

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค