แบบจำลองภาวะไขมันพอกตับอักเสบไร้แอลกอฮอล์ (NASH) ของ NHP

สำรวจ NASH ที่เกิดจากอาหารตะวันตก: ด้วยอาหารที่มีไขมันสูง ฟรุคโตสสูง (HFFD) เป็นเวลา 8 สัปดาห์ ความคล้ายคลึงกันทางเมตาบอลิซึมและพยาธิสรีรวิทยาของตับที่ใกล้เคียงยิ่งขึ้น การลุกลามของโรคที่เกี่ยวข้องมากขึ้น การสร้างแบบจำลองระบบภูมิคุ้มกันที่ดีขึ้น การแปลทางคลินิกของขนาดยาและกลไกการรักษา

ส่งคำถาม

การแนะนำสินค้า

Steatohepatitis ที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NASH)เป็นรูปแบบที่รุนแรงของโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD) โดยมีลักษณะการสะสมของไขมันในตับ ร่วมกับการอักเสบและความเสียหายของเซลล์ตับ ซึ่งแตกต่างจากตับไขมันธรรมดา NASH เกี่ยวข้องกับการบาดเจ็บของเซลล์ตับและพังผืด ซึ่งสามารถลุกลามไปสู่สภาวะที่ร้ายแรงกว่า เช่น โรคตับแข็ง ตับวาย และมะเร็งเซลล์ตับ NASH มีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม รวมถึงโรคอ้วน เบาหวานประเภท 2 ไขมันในเลือดผิดปกติ และความดันโลหิตสูง ทำให้เกิดความกังวลด้านสาธารณสุขที่สำคัญ เนื่องจากมีโอกาสเกิดความเสียหายที่ตับอย่างถาวรได้ และความชุกที่เพิ่มขึ้นทั่วโลก

สาเหตุ:สาเหตุที่แท้จริงของ NASH ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่เชื่อว่าเป็นผลมาจากปัจจัยทางพันธุกรรม เมแทบอลิซึม และสิ่งแวดล้อมรวมกันความต้านทานต่ออินซูลิน ซึ่งมักมาพร้อมกับโรคอ้วนและโรคเบาหวานประเภท 2 มีบทบาทสำคัญในการพัฒนา NASH โดยส่งเสริมการสะสมของกรดไขมันในตับ การสะสมของไขมันนี้ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบ ส่งผลให้เซลล์ตับถูกทำลาย ปัจจัยเพิ่มเติม เช่น ภาวะไขมันผิดปกติ การเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้ และไซโตไคน์ที่อักเสบ จะทำให้การบาดเจ็บของตับรุนแรงขึ้น ความบกพร่องทางพันธุกรรม ซึ่งรวมถึงตัวแปรในยีน เช่น PNPLA3 ก็มีส่วนช่วยในการพัฒนาและการลุกลามของ NASH เช่นกัน ปัจจัยด้านรูปแบบการดำเนินชีวิต รวมถึงการรับประทานอาหารที่ไม่ดีและพฤติกรรมการอยู่ประจำที่ มีส่วนสำคัญในการรบกวนการเผาผลาญที่เป็นสาเหตุของโรค

การวินิจฉัย NASH โดยทั่วไปจะเกี่ยวข้องกับการศึกษาด้วยภาพ การทดสอบการทำงานของตับ และบางครั้งการตัดชิ้นเนื้อตับเพื่อประเมินขอบเขตของการอักเสบและการเกิดพังผืด เนื่องจากธรรมชาติไม่แสดงอาการในระยะแรก จึงมีการค้นพบผู้ป่วยจำนวนมากโดยบังเอิญในระหว่างการประเมินอาการอื่นๆ การรักษามุ่งเน้นไปที่การปรับเปลี่ยนวิถีชีวิต เช่น การลดน้ำหนัก ควบคู่ไปกับการจัดการปัจจัยเสี่ยงด้านการเผาผลาญ การบำบัดทางเภสัชวิทยาที่เกิดขึ้นใหม่ยังถูกตรวจสอบเพื่อจัดการกับกลไกจำเพาะที่ขับเคลื่อนการลุกลามของ NASH

ข้อดีของแบบจำลองไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP) สำหรับการวิจัย NASH:

1.เมตาบอลิซึมที่ใกล้ชิดยิ่งขึ้นและโครงสร้างตับที่คล้ายคลึงกัน:NHP มีความคล้ายคลึงกันอย่างมีนัยสำคัญกับมนุษย์ในแง่ของโครงสร้างตับและกระบวนการเผาผลาญ รวมถึงความไวของอินซูลิน เมแทบอลิซึมของไขมัน และการตอบสนองต่อการอักเสบ สิ่งนี้ทำให้พวกมันเหมาะสมอย่างยิ่งสำหรับการสร้างแบบจำลองพยาธิสรีรวิทยาของ NASH และสำหรับการทดสอบวิธีการรักษาโรคที่มุ่งเป้าวิถีทางเมแทบอลิซึมและการอักเสบ

2.การพัฒนาของโรคตับก้าวหน้า:NHP เช่นเดียวกับมนุษย์ สามารถพัฒนารูปแบบของโรคตับที่ลุกลามได้ รวมถึงไขมันพอก การอักเสบ พังผืด และแม้แต่โรคตับแข็ง เมื่ออยู่ภายใต้การควบคุมอาหารและสภาวะที่เลียนแบบกลุ่มอาการทางเมตาบอลิซึมของมนุษย์ ความก้าวหน้านี้ทำให้ NHP มีคุณค่าสำหรับการศึกษาประวัติศาสตร์ธรรมชาติของ NASH และสำหรับการประเมินผลกระทบระยะยาวของการรักษา

3. ความเกี่ยวข้องของระบบภูมิคุ้มกัน:ระบบภูมิคุ้มกันของ NHP มีความคล้ายคลึงกับระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์อย่างใกล้ชิด ทำให้สามารถศึกษากลไกที่เป็นสื่อกลางของภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการลุกลามของ NASH เช่น บทบาทของมาโครฟาจ ทีเซลล์ และไซโตไคน์ที่มีการอักเสบในการบาดเจ็บที่ตับและพังผืด นี่เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการพัฒนาวิธีการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันใน NASH

4. คุณค่าการแปลเพื่อการพัฒนาการรักษาโรค:NHP เป็นสะพานเชื่อมที่สำคัญในการวิจัยเชิงแปล โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการรักษาทางเภสัชวิทยาที่เกิดขึ้นใหม่สำหรับ NASH ความคล้ายคลึงกันของระบบเมตาบอลิซึมและภูมิคุ้มกันกับมนุษย์ ทำให้ยาเหล่านี้เหมาะสำหรับการศึกษายาใหม่ๆ ในระดับพรีคลินิก ซึ่งรวมถึงยาที่มุ่งเป้าไปที่การเกิดพังผืดและการอักเสบ ก่อนที่จะเปลี่ยนไปใช้การทดลองทางคลินิกในมนุษย์

ข้อดีของแบบจำลอง NHP เมื่อเปรียบเทียบกับแบบจำลองเมาส์สำหรับการวิจัย NASH:

1. เมแทบอลิซึมและพยาธิสรีรวิทยาของตับอย่างใกล้ชิดความคล้ายคลึงกัน:NHP จำลองการรบกวนทางเมตาบอลิซึมที่ซับซ้อนที่พบใน NASH ของมนุษย์ได้แม่นยำมากขึ้น รวมถึงการดื้อต่ออินซูลิน ภาวะไขมันผิดปกติ และการอักเสบของตับ หนูเมาส์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สายพันธุ์มาตรฐาน ไม่เลียนแบบคุณลักษณะเมตาบอลิซึมเหล่านี้อย่างสมบูรณ์ ซึ่งจำกัดประโยชน์ของพวกมันในการศึกษาการลุกลามของ NASH ของมนุษย์และการตอบสนองต่อการบำบัด

2. ความก้าวหน้าของโรคที่เกี่ยวข้องมากขึ้น:NHP สามารถพัฒนา NASH ได้ทุกระยะ ตั้งแต่ภาวะไขมันพอกตับธรรมดาไปจนถึงภาวะพังผืดขั้นสูงและโรคตับแข็ง ซึ่งสะท้อนถึงระยะของโรคในมนุษย์ได้ดีขึ้น ในทางตรงกันข้าม แบบจำลองของเมาส์มักจะล้มเหลวในการก้าวหน้าเกินกว่าภาวะไขมันพอกหรือการอักเสบเล็กน้อย ซึ่งลดความเกี่ยวข้องของพวกมันสำหรับการศึกษาระยะหลังของ NASH และการทดสอบการรักษาต้านการเกิดพังผืด

3. ปรับปรุงการสร้างแบบจำลองระบบภูมิคุ้มกัน:NHP มีระบบภูมิคุ้มกันที่เทียบได้กับมนุษย์มากกว่า ทำให้เป็นแบบจำลองที่เหนือกว่าสำหรับการศึกษาบทบาทของการอักเสบและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันใน NASH หนูมักแสดงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันซึ่งอาจไม่สามารถทำนายผลลัพธ์ของมนุษย์ได้อย่างแม่นยำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของการอักเสบของตับเรื้อรังและการเกิดพังผืด

4. การแปลทางคลินิกของการให้ยาและกลไกการรักษา:ขนาดที่ใหญ่ขึ้นและความคล้ายคลึงทางสรีรวิทยาของ NHP กับมนุษย์ยอมให้มีการให้ยาและการนำส่งสารรักษาโรคที่แม่นยำยิ่งขึ้น ซึ่งรวมถึงยาชนิดใหม่ที่มีเป้าหมายเป็นวิถีทางเมแทบอลิซึมและไฟโบรติกใน NASH ข้อค้นพบจากแบบจำลอง NHP สามารถแปลเป็นการตั้งค่าทางคลินิกได้ง่ายกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับแบบจำลองเมาส์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการรักษาที่มีจุดประสงค์เพื่อการใช้งานของมนุษย์