การบำบัดด้วย RNA (รวมถึง mRNA, siRNA และแอนติเจนโอลิโกนิวคลีโอไทด์) และโมเลกุล RNA ภายนอกจะปรับการส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันของโฮสต์ เมื่อได้รับการยอมรับว่าเป็นรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) หรือรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) RNA จะกระตุ้นให้เกิดน้ำตกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่แข็งแกร่งผ่านตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR) รวมถึงตัวรับที่คล้าย Toll (TLR 3, 7, 8) และตัวรับที่คล้าย RIG-I (RLR)
การกระตุ้นภูมิคุ้มกันเหล่านี้มีความสำคัญต่อประสิทธิภาพเป้าหมายและการป้องกันไวรัส แต่การปล่อยอินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1 (IFN) และไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในระยะท้ายน้ำสามารถเปลี่ยนแปลงการดูดซึม การกระจายตัวของยา การเผาผลาญ และการขับถ่ายของยาได้อย่างชัดเจน (แอดมี). การแสดงลักษณะการทำงานร่วมกันระหว่างโปรไฟล์ภูมิคุ้มกันที่ใช้ RNA และเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ในสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องในการแปล โดยเฉพาะอย่างยิ่งไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP) ช่วยปรับแผนการใช้ยาให้เหมาะสม ทำนายปฏิกิริยาระหว่างยากับยา (DDI) และลดความเป็นพิษทางคลินิก
ผลกระทบต่อการดูดซึมยาและการทำงานของสิ่งกีดขวางในลำไส้
การกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่กระตุ้นโดย RNA ทำให้เกิดการตอบสนองการอักเสบที่เป็นระบบและเฉพาะที่ซึ่งส่งผลต่อการดูดซึมยาของเยื่อเมือก:
- ความสมบูรณ์ของเยื่อบุผิว:ไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ โดยเฉพาะเนื้องอกเนื้อร้ายแฟกเตอร์-อัลฟา (TNF-อัลฟา) และอินเตอร์ลิวคิน-6 (IL-6) กระทบต่อโปรตีนที่แยกแน่นในเยื่อบุผิวในลำไส้ ผลที่เพิ่มขึ้นในการซึมผ่านของพาราเซลล์สามารถเปลี่ยนอัตราการแพร่แบบพาสซีฟของโมเลกุลขนาดเล็กที่บริหารร่วม
- การแสดงออกของ Efflux Transporter:การอักเสบจะเปลี่ยนการแสดงออกของตัวขนส่งเมมเบรนในระบบทางเดินอาหาร การแสดงออกของ P-glycoprotein (P-gp/MDR1) มักจะถูกควบคุมในระหว่างการลดหลั่นของการอักเสบ ซึ่งจะช่วยลดการดูดซึมสุทธิของสารตั้งต้น P-gp โดยการส่งเสริมการไหลออกของสารออกฤทธิ์กลับเข้าไปในลูเมน
ผลต่อการกระจายยาอย่างเป็นระบบและการนำส่งเนื้อเยื่อ
ผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบทั่วร่างกายจะเปลี่ยนพารามิเตอร์การจับกับพลาสมาและการไหลเวียนโลหิตในระดับภูมิภาค โดยมีผลกระทบต่อเนื่องต่อยาเภสัชพลศาสตร์ (PD): :
- การเปลี่ยนแปลงการจับกับโปรตีนในพลาสมา:โปรตีนระยะเฉียบพลัน เช่น alpha-1-acid glycoprotein (AAG) จะเพิ่มขึ้นในระหว่างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบ ความเข้มข้นของ AAG ในพลาสมาที่สูงขึ้นจะเพิ่มเศษส่วนที่ถูกผูกไว้ของยาพื้นฐาน ซึ่งจะลดส่วนของยาที่ไม่ถูกผูก (อิสระ) ที่มีอยู่สำหรับการเจาะเนื้อเยื่อและปฏิกิริยาระหว่างตัวรับ
- การเปลี่ยนแปลงทางโลหิตวิทยาและหลอดเลือด:การขยายตัวของหลอดเลือดที่เกิดจากไซโตไคน์และการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดขนาดเล็กทำให้การไหลเวียนของเลือดไปเลี้ยงอวัยวะใหม่ ในแบบจำลองโรคที่แปลได้ เช่น โมเดล NHP ที่มีการอักเสบหรือภูมิต้านตนเองเฉพาะที่ การเปลี่ยนแปลงการไหลเวียนของเลือดในระดับภูมิภาคมีอิทธิพลอย่างมากต่อการสัมผัสเนื้อเยื่อเป้าหมาย
การปราบปรามเอนไซม์เผาผลาญยา (เส้นทาง CYP450)
ผลที่ชัดเจนที่สุดของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ใช้ RNA ต่อยา PK คือการลดการควบคุมเอนไซม์ในการเผาผลาญยา โดยหลักแล้วคือ superfamily ของไซโตโครม P450 (CYP450):
IFN ประเภท I และระดับไซโตไคน์ที่เพิ่มขึ้นจะควบคุมการแสดงออกของยีน CYP ในระดับการถอดเสียงและเร่งการย่อยสลาย mRNA กิจกรรมที่ลดลงในไอโซฟอร์มหลัก (เช่น CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9) ช่วยลดการกวาดล้างการเผาผลาญภายใน ในแบบจำลองพรีคลินิกที่มีการอักเสบเรื้อรัง (เช่น แบบจำลอง NHP ของโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง) การปราบปราม CYP พื้นฐานสามารถเพิ่มการสัมผัสยาที่ให้ร่วมกัน และเพิ่มความเสี่ยงของผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์นอกเป้าหมาย
การเปลี่ยนแปลงเส้นทางการกำจัดไตและตับ
การผลิตไซโตไคน์ที่ใช้ RNA เป็นสื่อกลางปรับเปลี่ยนกลไกการล้างไตและการขับถ่ายของทางเดินน้ำดีโดยตรง:
- การขับถ่ายของไต:TNF-อัลฟาและ IL-1beta ที่เพิ่มขึ้นจะลดอัตราการกรองของไต (GFR) และลดการขนส่งประจุลบ/ไอออนบวกของไต (OATs/OCT) ซึ่งทำให้การกำจัดสารประกอบที่ถูกกำจัดออกจากไตล่าช้า
- การกวาดล้างทางเดินน้ำดี:การอักเสบของตับเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของการขนส่งทางคลอง รวมถึงปั๊มส่งออกเกลือน้ำดี (BSEP) และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการดื้อยาหลายขนาน (MRP) และลดการกำจัดทางเดินน้ำดีของยาที่ชอบไขมันและสารเมตาบอไลต์
ข้อมูลเชิงลึกด้านการแปลและการประยุกต์ใช้โมเดล NHP
การประเมินอันตรกิริยาของ PK/PD ที่เป็นสื่อกลาง RNA ต้องใช้แบบจำลองสัตว์ที่เลียนแบบการแสดงออกของตัวรับภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดของมนุษย์อย่างใกล้ชิดโปรไฟล์ไซโตไคน์แบบปฏิกิริยาข้ามและการควบคุมเอนไซม์เมตาบอลิซึม ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์มีความคล้ายคลึงทางสรีรวิทยาอย่างใกล้ชิดกับมนุษย์ในการกระจาย TLR/RLR, การควบคุม CYP ในตับ และการตอบสนองของ ADME ที่ใช้สื่อกลางทางภูมิคุ้มกัน
บูรณาการของ Prisys Biotechเภสัชวิทยาของเอ็นเอชพีแพลตฟอร์มรองรับการระบุลักษณะเฉพาะของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ใช้ RNA ในโมเดลที่เกี่ยวข้องกับโรคที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว:
- รูปแบบการอักเสบและภูมิต้านตนเองแบบกำหนดเป้าหมาย:การตรวจสอบ PK/PD ในโมเดล NHP ที่ซับซ้อน รวมถึงโรคสะเก็ดเงิน, โรคม่านตาอักเสบ และเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่โมเดล
- แบบจำลองโรคระบบทางเดินหายใจและทางระบบ:การประเมินการนำส่งของปอด จลนศาสตร์ของไซโตไคน์เฉพาะที่และเป็นระบบ และโปรไฟล์เมแทบอลิซึมใน NHPปอดอุดกั้นเรื้อรังโมเดล
- แบบจำลองระบบประสาทส่วนกลาง (CNS):การวิเคราะห์ทางชีวภาพและการติดตามการสัมผัสของระบบประสาทส่วนกลางในแบบจำลองการนำส่งของ NHP Neuropathic Pain และ CNS
ข้อสรุปและความสามารถในการวิจัย
การทำความเข้าใจการทำงานร่วมกันระหว่างการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ใช้ RNA และเภสัชจลนศาสตร์ของยาถือเป็นหัวใจสำคัญของการแปลการบำบัดด้วย RNA และชีววิทยาที่ซับซ้อนให้กลายเป็นตัวเลือกทางคลินิกที่ปลอดภัย Prisys Biotech ให้บริการเภสัชวิทยา NHP แบบแปลน แบบจำลองโรค และการสนับสนุนด้านการวิเคราะห์ทางชีวภาพ เพื่อช่วยนักพัฒนายาลดความเสี่ยงในขั้นตอนพรีคลินิกตั้งแต่เนิ่นๆ
หากต้องการเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับแพลตฟอร์ม NHP แบบแปลของเราหรือหารือเกี่ยวกับการออกแบบการศึกษาสำหรับPK/PD หรือโปรแกรมภูมิคุ้มกันบกพร่องโปรดติดต่อทีมงานด้านเทคนิคของ Prisys Biotech
อ้างอิง
- Evers, MM และคณะ (2558) ตัวขนส่งและแหล่งที่มาของความแปรปรวนทางเภสัชจลนศาสตร์ของการรักษาด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์ในไซโตโครม P450รีวิวการจัดส่งยาขั้นสูง, 87, 12-20.
