อะไรคือความแตกต่างในกระบวนการดูดซึมสารพิษระหว่างมนุษย์และสัตว์?

ความเป็นพิษ (TK)อธิบายการสัมผัสอย่างเป็นระบบต่อสารประกอบระหว่างการศึกษาทางพิษวิทยา และช่วยสร้างความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยา การได้รับสัมผัส และผลกระทบที่เป็นพิษที่อาจเกิดขึ้น มนุษย์และสัตว์ทดลองมีกระบวนการทางสรีรวิทยาพื้นฐานร่วมกันซึ่งควบคุมการดูดซึม การกระจาย เมแทบอลิซึม และการขับถ่าย (ADME) ในกรณีที่ทั้งสองมีความแตกต่างกัน ผลที่ตามมาจากการได้รับยามักจะมีขนาดใหญ่ และส่งผลต่อวิธีการอ่านข้อค้นพบที่ไม่ใช่ทางคลินิก

ความแตกต่างเหล่านี้อยู่เบื้องหลังการตัดสินใจเป็นประจำสามประการ: จะต้องเลือกแบบจำลองสัตว์ชนิดใด วิธีตีความการค้นพบความเป็นพิษ และตำแหน่งที่จะกำหนดขนาดยาเริ่มต้นสำหรับการศึกษาทางคลินิก อ่านพิษวิทยาควบคู่ไปกับเภสัชจลนศาสตร์ (PK)และเภสัชพลศาสตร์ (PD)แสดงให้เห็นว่าผลที่สังเกตได้ตามมาจากการได้รับสัมผัสอย่างเป็นระบบ จากการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย หรือจากการตอบสนองทางชีวภาพที่จำเพาะต่อชนิดพันธุ์

Toxicokinetics แตกต่างกันอย่างไรระหว่างมนุษย์และสัตว์?

ความแตกต่างของสายพันธุ์ใน TK เกิดขึ้นจากสรีรวิทยาของระบบทางเดินอาหาร การจับโปรตีนในพลาสมา กิจกรรมของเอนไซม์เมตาบอลิซึม การแสดงออกของผู้ขนส่ง และการกำจัดไตและทางเดินน้ำดี ขนาดของพวกมันเป็นแบบจำเพาะของสารประกอบ และไม่มีปัจจัยสเกลระหว่างสปีชีส์เดียวที่คาดการณ์ได้อย่างน่าเชื่อถือ

การดูดซึมและการดูดซึมค่า pH ของระบบทางเดินอาหาร ระยะเวลาการขนส่ง ความสามารถในการซึมผ่านของลำไส้ ลักษณะเฉพาะของสูตรผสม และกิจกรรมของตัวขนส่งเป็นตัวกำหนดอัตราและขอบเขตของการดูดซึมยา แบบจำลองของสัตว์และมนุษย์มีความแตกต่างกันในแง่เหล่านี้ ซึ่งจะเลื่อนความเข้มข้นในพลาสมาสูงสุด (Cmax) เวลาไปสู่ความเข้มข้นสูงสุด (Tmax) และการสัมผัสโดยรวมที่วัดโดยพื้นที่ใต้กราฟความเข้มข้น–เวลา (AUC) ช่องว่างนี้มีขนาดใหญ่สำหรับสารประกอบที่ให้ทางปากซึ่งมีความสามารถในการละลายขึ้นอยู่กับ pH หรือมีความสามารถในการซึมผ่านของลำไส้จำกัด

การกระจายและการจับโปรตีนในพลาสมาการกระจายตัวของยาขึ้นอยู่กับการซึมของเนื้อเยื่อ การซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ กิจกรรมของตัวขนส่ง และการจับกับโปรตีนในพลาสมา เนื่องจากความสัมพันธ์ที่ผูกพันและความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีนแตกต่างกันในแต่ละสปีชีส์ เศษส่วนที่ไม่ถูกผูกไว้ก็เช่นกัน ความเข้มข้นที่ไม่ได้ผูกไว้มักติดตามกิจกรรมทางเภสัชวิทยาและการกระจายตัวของเนื้อเยื่อได้ใกล้ชิดมากกว่าความเข้มข้นทั้งหมด ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมความเข้มข้นในพลาสมาทั้งหมดเพียงอย่างเดียวอาจไม่สามารถอธิบายความแตกต่างของการตอบสนองระหว่างสปีชีส์ได้ครบถ้วน

การเผาผลาญอาหารเอนไซม์ที่เผาผลาญยา รวมถึงเอนไซม์ไซโตโครม P450 (CYP) และวิถีการผันคำกริยา มีความแตกต่างกันไปตามสปีชีส์ และเป็นตัวกำหนดทั้งอัตราการกวาดล้างยาและรูปแบบของการก่อตัวของเมตาบอไลต์ สารประกอบสามารถถูกเผาผลาญผ่านวิถีทางที่แตกต่างกันในสปีชีส์ต่าง ๆ ทำให้เกิดโปรไฟล์เมตาบอไลต์ที่แตกต่างกัน ซึ่งทำให้การตีความผลการค้นพบความเป็นพิษซับซ้อนขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อสารเมตาบอไลท์มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหรือมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษ

การขับถ่ายและการกวาดล้างการกรองไต การหลั่งของท่อ การดูดซึมกลับ การขับถ่ายของทางเดินน้ำดี และกิจกรรมการขนย้ายจะกำหนดวิธีการกำจัดสารประกอบ กระบวนการเหล่านี้แตกต่างกันไปตามสายพันธุ์ และการแปรผันเป็นผลสืบเนื่องสำหรับสารประกอบที่มีการชำระล้างไตหรือทางเดินน้ำดีอย่างมาก สำหรับชีววิทยา รวมถึงโมโนโคลนอลแอนติบอดี การชำระล้างยังขึ้นอยู่กับการจัดการแบบกำหนดเป้าหมาย การแคทาบอลิซึมที่ไม่จำเพาะ ภูมิคุ้มกัน และการแสดงออกของเป้าหมาย

ความแตกต่างของชนิดควรพิจารณาจากหลักฐานเฉพาะของสารประกอบ มากกว่าขนาดของร่างกายหรือความใกล้เคียงทางอนุกรมวิธาน

เหตุใดความแตกต่างเหล่านี้จึงมีความสำคัญในการศึกษาพิษวิทยา

ข้อมูล TK กำหนดการสัมผัสอย่างเป็นระบบในแต่ละระดับขนาดยา และแสดงว่าการสัมผัสเพิ่มขึ้นตามสัดส่วนของขนาดยาหรือไม่ เมื่ออ่านจุดสิ้นสุดทางพิษวิทยาแล้ว จะสนับสนุนการตีความความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและความเป็นพิษ และการเลือกระดับขนาดยาสำหรับการศึกษาที่ตามมา

การสัมผัสที่เพิ่มขึ้นอย่างไม่เป็นสัดส่วนกับจุดปริมาณรังสีจนถึงความอิ่มตัวของวิถีทางเมแทบอลิซึมหรือการกำจัด การเปลี่ยนแปลงในการดูดซึม หรือกระบวนการที่ไม่เป็นเชิงเส้นอื่นๆ ความแตกต่างในการสัมผัสระหว่างเพศหรือระหว่างช่วงการให้ยาจะมีน้ำหนักเท่ากันเมื่อตีความผลการค้นพบความเป็นพิษเมื่อได้รับยาซ้ำ

ประเด็นหนึ่งสมควรได้รับการเน้น:การให้ยาขนาดเดียวกันไม่จำเป็นต้องทำให้เกิดการสัมผัสทั้งระบบแบบเดียวกันในสปีชีส์ต่างๆ. การเปรียบเทียบที่สร้างจาก มก./กก. หรือพื้นที่ผิวของร่างกายเพียงอย่างเดียวจึงไม่เพียงพอสำหรับการทำความเข้าใจความแตกต่างในการตอบสนองทางเภสัชวิทยาหรือทางพิษวิทยา AUC, Cmax, ความเข้มข้นที่ไม่ได้ผูกไว้ และข้อมูลเมตาบอไลต์ (หากเหมาะสม) จะให้ข้อมูลพื้นฐานที่มากขึ้นการตีความข้ามสายพันธุ์.

ข้อควรระวังย้อนกลับก็ใช้เช่นกัน ผลกระทบเชิงลบในสัตว์ไม่เกี่ยวข้องกับมนุษย์โดยอัตโนมัติหรือไม่เกี่ยวข้องโดยอัตโนมัติ ความสำคัญของมันขึ้นอยู่กับกลไกเบื้องหลัง การเปิดรับแสงที่ปรากฏ วิถีทางที่เกี่ยวข้อง และวิถีทางเหล่านั้นมีอยู่ไกลแค่ไหนและสามารถเทียบเคียงได้ในหน้าที่ของมนุษย์

การบูรณาการ TK, PK และ PD เพื่อปรับปรุงการตีความการแปล

TK, PK และ PD ตอบคำถามเสริม PK กำหนดลักษณะเฉพาะของช่วงเวลาของการได้รับยา TK ประเมินการสัมผัสนั้นภายในบริบททางพิษวิทยา และ PD ตรวจสอบผลกระทบทางชีวภาพของการบริหารยา

เมื่อรวมกันแล้ว ชุดข้อมูลทั้งสามชุดจะแยกสถานการณ์สามสถานการณ์ที่มีลักษณะคล้ายกัน: การตอบสนองที่จำกัดที่เกิดจากการสัมผัสที่ไม่เพียงพอ ผลทางเภสัชวิทยาที่จะเพิ่มขึ้นเมื่อการสัมผัสเพิ่มขึ้น และการตอบสนองที่ไม่พึงประสงค์ที่เชื่อมโยงกับการสัมผัสอย่างเป็นระบบที่มากเกินไป การแยกพวกมันออกจากกันคือสิ่งที่ทำให้เกิดความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนองต่อการตอบสนอง และการค้นพบในสัตว์ทดลองที่กำหนดนั้นจะถูกตัดสินโดยเทียบกับพัฒนาการทางคลินิก

การทดลองเมแทบอลิซึมภายนอกร่างกาย การประเมินผู้ขนส่ง การศึกษาการจับกับโปรตีนในพลาสมา และระบบที่ได้มาจากมนุษย์ ช่วยเพิ่มอีกชั้นหนึ่งในโปรแกรมที่ไม่ใช่ทางคลินิก พวกเขาระบุความแตกต่างระหว่างสายพันธุ์ที่เป็นไปได้ก่อนที่จะมีข้อมูลการสัมผัสทางคลินิกและการตอบสนอง อย่างไรก็ตาม ขีดจำกัดถูกสร้างขึ้น: การค้นพบภายนอกร่างกายไม่ได้จำลองปฏิกิริยาทางสรีรวิทยาที่กำหนดการจำหน่ายยาและกิจกรรมทางชีวภาพในร่างกาย

บทบาทของไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ในเภสัชวิทยาเชิงแปล

ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP) รวมถึงลิงแสมจะมีประโยชน์เมื่อชีววิทยาเฉพาะสายพันธุ์จำกัดข้อมูลที่มาจากแบบจำลองสัตว์อื่นๆ ที่สามารถรองรับได้ ข้อโต้แย้งนี้ใช้เป็นหลักกับชีววิทยาบางอย่างและการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่เป้าหมายของมนุษย์ โดยที่ปฏิกิริยาข้าม การกระจายเป้าหมาย หรือความคล้ายคลึงกันในการทำงานแตกต่างกันอย่างมากระหว่างสายพันธุ์

ในโปรแกรมที่เหมาะสม การศึกษา NHP ผสมผสานคุณลักษณะของ PK เข้ากับจุดสิ้นสุดทางเภสัชพลศาสตร์เพื่อประเมินการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย กิจกรรมทางชีวภาพ ความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยากับการตอบสนองต่อ และระยะเวลาที่ผลทางเภสัชวิทยาจะคงอยู่ เมื่อรวมกับตัวชี้วัดทางชีวภาพ การสร้างภาพ หรือการประเมินพฤติกรรมเชิงปริมาณ จะเพิ่มหลักฐานว่าการสัมผัสอย่างเป็นระบบเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางชีววิทยาที่เกี่ยวข้องกับโรคอย่างไร

อย่างไรก็ตาม NHP ไม่สามารถคาดการณ์ผลลัพธ์ของมนุษย์ในระดับสากลได้มากกว่าแบบจำลองอื่นๆ ความเหมาะสมส่งผลต่อรูปแบบการรักษา ชีววิทยาเป้าหมาย กลไกการเกิดโรค และคำถามในการวิจัย สำหรับสารประกอบบางชนิดของสัตว์ฟันแทะหรือสายพันธุ์อื่นจะให้ข้อมูลมากกว่านี้ และระบบของมนุษย์ในหลอดทดลองมักจะให้หลักฐานเสริม การคัดเลือกชนิดพันธุ์จึงเป็นข้อโต้แย้งทางวิทยาศาสตร์ที่ต้องสอดคล้องกับวัตถุประสงค์ของโครงการ

สำหรับเภสัชวิทยาของเอ็นเอชพีการศึกษา,การรวมตัวของ PK และ PDประเด็นสำคัญเนื่องจากการได้รับสัมผัสเพียงอย่างเดียวไม่สามารถระบุได้ว่าผู้สมัครจะสร้างการตอบสนองทางชีวภาพตามที่ตั้งใจไว้หรือไม่ ในขณะที่ผลทางเภสัชพลศาสตร์นั้นยากที่จะตีความหากไม่มีการสัมผัสที่ทำให้เกิดการตอบสนองดังกล่าว การตรวจวัดทั้งสองนี้จัดขึ้นร่วมกันทำให้ประเมินกิจกรรมทางเภสัชวิทยาได้ครบถ้วนยิ่งขึ้น และป้อนเข้าสู่การเลือกขนาดยาและการออกแบบการศึกษารอบถัดไป

ผลกระทบต่อการออกแบบการศึกษาพรีคลินิก

การประเมินข้ามสายพันธุ์ที่ออกแบบมาอย่างดีเริ่มต้นด้วยความเข้าใจที่ชัดเจนเกี่ยวกับกลไกการออกฤทธิ์ของสารประกอบ เส้นทางเมแทบอลิซึมที่คาดการณ์ไว้ และข้อกังวลด้านความปลอดภัยที่เกี่ยวข้อง จากนั้นนักวิจัยสามารถเลือกสายพันธุ์ที่เหมาะสมและกำหนดการสัมผัส เภสัชวิทยา และจุดสิ้นสุดทางพิษวิทยาที่จำเป็นต่อการตอบสนองวัตถุประสงค์ของการศึกษา

การตีความควรพิจารณาไม่เพียงแต่ขนาดยาและความเข้มข้นในพลาสมาทั้งหมดเท่านั้น แต่ยังรวมถึงสารที่เกี่ยวข้อง การได้รับสัมผัสที่ไม่ถูกผูกไว้ การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย และศักยภาพเภสัชจลนศาสตร์ไม่เชิงเส้น. สำหรับชีววิทยา การแสดงออกของเป้าหมาย ปฏิกิริยาข้ามสายพันธุ์ ภูมิคุ้มกัน และการจัดการแบบพึ่งเป้าหมายอาจต้องได้รับการดูแลเป็นพิเศษ

เมื่อมีการระบุความแตกต่างระหว่างสายพันธุ์อย่างมีนัยสำคัญ การบูรณาการข้อมูลสัตว์เข้ากับระบบในหลอดทดลองของมนุษย์และการวิเคราะห์เชิงกลไกจะให้ความกระจ่างถึงสิ่งที่พวกเขากล่าวเป็นนัย หลักฐานจะถูกอ่านโดยรวม ไม่ใช่ผ่านพารามิเตอร์ตัวใดตัวหนึ่งหรือแบบจำลองสัตว์

ที่ Prisys Biotechnologies เภสัชวิทยาไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์และการศึกษาประสิทธิภาพตามแบบจำลองโรคตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนอง ในวิฟ ในกรณีที่โปรแกรมต้องการ การวัด PK จะถูกบูรณาการเข้ากับจุดสิ้นสุดทางเภสัชพลศาสตร์ การสร้างภาพ และการประเมินพฤติกรรม เพื่อระบุลักษณะการตอบสนองทางชีวภาพ และสนับสนุนการตัดสินใจตามหลักฐานเชิงประจักษ์ในระหว่างการพัฒนาพรีคลินิก

บทสรุป

ความแตกต่างของสายพันธุ์ในด้านพิษวิทยาสามารถส่งผลต่อการสัมผัสอย่างเป็นระบบ การสร้างสารเมตาบอไลต์ และการตีความการค้นพบด้านความปลอดภัยที่ไม่ใช่ทางคลินิก ผลกระทบขึ้นอยู่กับสารประกอบ กลไกทางชีววิทยาที่เกี่ยวข้อง และบริบทของการทดลอง

การบูรณาการ TK เข้ากับหลักฐาน PK, PD และกลไกทำให้เกิดพื้นฐานที่ครอบคลุมมากขึ้นสำหรับการตีความการศึกษาในสัตว์ทดลองและประเมินความเกี่ยวข้องกับมนุษย์ สำหรับโปรแกรมการพัฒนายาที่เลือก การศึกษาทางเภสัชวิทยาของ NHP สามารถเพิ่มหลักฐานการแปลที่สำคัญโดยการเชื่อมโยงการสัมผัสยากับฤทธิ์ทางชีวภาพและจุดสิ้นสุดที่เกี่ยวข้องกับโรค การเลือกแบบจำลองและการตีความข้อมูลแบบบูรณาการจะนำเหตุผลดังกล่าวไปใช้ในการพัฒนาพรีคลินิกที่เหลือ