เพศมีผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์อย่างไร?

เพศเป็นตัวแปรทางชีววิทยาที่สำคัญในเภสัชจลนศาสตร์ (PK)ที่กำหนดการสัมผัสยา ประสิทธิภาพ และความปลอดภัยโดยตรง หน่วยงานกำกับดูแลซึ่งรวมถึง FDA และ EMA ให้ความสำคัญกับการรวมการวิเคราะห์เฉพาะทางเพศมากขึ้นตลอดทั้งขั้นตอนก่อนคลินิกและทางคลินิก การแสดงลักษณะเฉพาะของ PK โดยพื้นฐานจะติดตามวิธีที่ระบบชีวภาพประมวลผลซีโนไบโอติกผ่านการดูดซึม การกระจาย เมแทบอลิซึม และการขับถ่าย (ADME)

การทำความเข้าใจความแตกต่างทางสรีรวิทยาตามเพศช่วยให้นักวิจัยสามารถเปลี่ยนจากการกำหนดขนาดยาคงที่ไปเป็นขนาดยาที่แม่นยำ ซึ่งช่วยบรรเทาอาการไม่พึงประสงค์จากยา (ADR) ที่ในอดีตส่งผลกระทบต่อประชากรหญิงในอัตราที่สูงกว่าอย่างไม่เป็นสัดส่วน

ความแตกต่างเฉพาะทางเพศในด้านสรีรวิทยาของระบบทางเดินอาหาร (GI) สามารถเปลี่ยนทั้งอัตรา (Cmax, tmax) และขอบเขต (AUC) ของการดูดซึมยาในช่องปาก

• การเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหารและระยะเวลาการขนส่ง:โดยทั่วไปแล้ว ตัวเมียจะมีอัตราการขับถ่ายในกระเพาะอาหารช้าลง และมีเวลาขนส่งลำไส้เล็กนานขึ้น โดยหลักๆ แล้วเป็นผลจากฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนและฮอร์โมนเอสโตรเจนต่อการหดตัวของกล้ามเนื้อเรียบ ซึ่งอาจชะลอ $t_{max}$ หรือเพิ่มการดูดซึมโดยรวมสำหรับยาที่ละลายได้ไม่ดี
• ค่า pH ของกระเพาะอาหาร:การหลั่งกรดในกระเพาะอาหารพื้นฐานลดลงในเพศหญิง ส่งผลให้ค่า pH ในกระเพาะอาหารพื้นฐานสูงขึ้น ความแตกต่างนี้ส่งผลต่อสถานะไอออไนซ์ ความสามารถในการละลาย และจลนพลศาสตร์ของการละลายของสารประกอบที่เป็นกรดอ่อนหรือเบส
• ผู้ขนส่งลำไส้:การแสดงออกของ P-glycoprotein (P-gp/ABCB1) ใน enterocytes แสดงให้เห็นพฟิสซึ่มทางเพศที่ละเอียดอ่อน การแสดงออกของ P-gp ในลำไส้ส่วนล่างในเพศหญิงสามารถเพิ่มการดูดซึมยาในช่องปากของสารตั้งต้นได้

การกระจายยาขึ้นอยู่กับองค์ประกอบของร่างกาย การไหลเวียนของอวัยวะ และการจับกับโปรตีนในพลาสมาเป็นอย่างมาก

• องค์ประกอบของร่างกาย:โดยทั่วไปแล้ว ผู้หญิงจะมีเปอร์เซ็นต์ไขมันในร่างกายสูงกว่า ในขณะที่ผู้ชายจะมีปริมาณน้ำทั้งหมดในร่างกายและมวลร่างกายที่ไร้ไขมันมากกว่า
• ยาไลโปฟิลิก(เช่น ไดอะซีแพม โพรโพฟอล): แสดงปริมาณการแพร่กระจาย (V_d) ที่มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเพศหญิง เนื่องจากมีการแบ่งส่วนออกเป็นเนื้อเยื่อไขมันเพิ่มขึ้น ซึ่งมักจะขยายครึ่งชีวิตของการกำจัดส่วนสุดท้าย (t1/2)
• ยาที่ชอบน้ำ(เช่น อะมิโนไกลโคไซด์ ลิเธียม): จำกัดเฉพาะของเหลวที่อยู่นอกเซลล์เป็นหลัก ส่งผลให้ผู้ชายมีน้ำหนัก $V_d$ มากขึ้น และจำเป็นต้องปรับขนาดยาตามน้ำหนักตัวหรือปรับมวลน้อย
• การจับโปรตีนในพลาสมา:โปรตีนในพลาสมาเช่น Alpha-1-acid glycoprotein (AAG) และ Albumin จะจับกับยาพื้นฐานและเป็นกรดตามลำดับ การไหลเวียนของฮอร์โมนเพศเปลี่ยนแปลงการสังเคราะห์โปรตีนและความพร้อมของไซต์ที่มีผลผูกพัน ระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่ผันผวนสามารถลดความเข้มข้นของ AAG และเพิ่มส่วนของยาอิสระ (ไม่ได้ผูกมัดและมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา) ในเพศหญิง

เส้นทางการกวาดล้างระยะที่ 1 ของตับ (ออกซิเดชัน การรีดิวซ์ การไฮโดรไลซิส) และระยะที่ 2 (การผันคำกริยา) วิถีการกวาดล้างระยะที่ 1 แสดงพฟิสซึ่มทางเพศที่เด่นชัดซึ่งขับเคลื่อนโดยรูปแบบการหลั่งฮอร์โมนการเจริญเติบโตและสเตียรอยด์ที่อวัยวะสืบพันธุ์

• ไอโซฟอร์มของไซโตโครม P450:
• CYP3A4:โดยทั่วไปแล้วตัวเมียจะแสดงการแสดงออกของ CYP3A4 ในตับและกิจกรรมการเผาผลาญสูงกว่าเพศชาย พื้นผิวที่ถูกเคลียร์โดย CYP3A4 มักแสดงอัตราการกวาดล้างที่สูงกว่าในเพศหญิง
• CYP1A2 และ CYP2E1:โดยทั่วไปแล้วตัวผู้จะแสดงออกฤทธิ์ที่สูงกว่าสำหรับ CYP1A2 (ได้รับอิทธิพลจากการควบคุมแอนโดรเจนภายนอก) และ CYP2E1 เพื่อให้การกวาดล้างซับสเตรต เช่น คาเฟอีนหรือธีโอฟิลลีนเร็วขึ้น
• CYP2D6 และ CYP2C19:แสดงพฟิสซึ่มทางเพศพื้นฐานที่จำกัด แม้ว่าการสัมผัสส่วนบุคคลยังคงถูกกำหนดอย่างหนักโดยความหลากหลายทางพันธุกรรมและการปรับฮอร์โมน
• เอนไซม์ระยะที่ 2:Glucuronidation ผ่าน UDP-glucuronosyltransferases (UGTs เช่น UGT1A4, UGT2B7) โดยทั่วไปจะสูงกว่าในเพศชาย โดยได้รับแรงหนุนจากการเหนี่ยวนำแอนโดรเจน
• ความผันผวนของฮอร์โมน:การเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิกระหว่างรอบประจำเดือน การตั้งครรภ์ หรือการใช้ยาคุมกำเนิดเปลี่ยนแปลงการกวาดล้างยาผ่านการเหนี่ยวนำเอนไซม์ชั่วคราวหรือการยับยั้งการแข่งขัน

การล้างไต (CL_r) อยู่ภายใต้อัตราการกรองของไต (GFR) การหลั่งของท่อ และการดูดซึมกลับ

• อัตราการกรองไต:โดยทั่วไปแล้วเพศชายจะมี GFR สัมบูรณ์ที่สูงกว่าและมีการไหลของพลาสมาของไตที่มีประสิทธิภาพ (ERPF) ซึ่งได้รับแรงหนุนจากขนาดไตที่ใหญ่ขึ้นและมวลร่างกายที่ไม่ติดมัน เมื่อยาถูกกำจัดส่วนใหญ่ผ่านการกรองไต โดยปกติแล้วการล้างไตโดยสมบูรณ์จะสูงกว่าในผู้ชาย เว้นแต่จะทำให้พื้นที่ผิวของร่างกายเป็นมาตรฐาน
• ผู้ขนส่งท่อ:การหลั่งของท่อไตอาศัยเครือข่ายตัวขนส่ง รวมถึงตัวขนส่งประจุลบอินทรีย์ (OAT1/3), ตัวขนส่งแคตไอออนอินทรีย์ (OCT2) และ P-gp เอสโตรเจนจะลดหรือเพิ่มความหนาแน่นของผู้ขนส่ง ทำให้เกิดความแตกต่างที่วัดได้ในอัตราการหลั่งของท่อระหว่างเพศ

การไม่คำนึงถึงความแตกต่างทางเพศตั้งแต่เนิ่นๆ ในขั้นตอนการค้นพบจะเพิ่มอัตราการออกจากงานทางคลินิกและความไม่ถูกต้องในการใช้ยา

[ การคัดกรองภายนอกร่างกาย / ภายในร่างกาย ] ➔[ การสร้างโปรไฟล์ SABV พรีคลินิกใน NHP ] ➔ (ค้นพบ Vd, CL และครึ่งชีวิตเฉพาะเพศ) ➔[ การให้ยาครั้งแรกในมนุษย์ที่ปรับให้เหมาะสม ] ➔ (ลดความเสี่ยงด้านความปลอดภัยในระยะที่ I/II)

การบูรณาการเพศเป็นตัวแปรทางชีวภาพ (SABV) ในการออกแบบการศึกษาพรีคลินิกช่วยให้ทีมอุปถัมภ์สามารถ:

1. ระบุเกณฑ์ความเป็นพิษต่อเพศโดยเฉพาะและระยะขอบด้านความปลอดภัยตั้งแต่เนิ่นๆ

2. ปรับแบบจำลองมาตราส่วนอัลโลเมตริกให้เหมาะสมเพื่อการเลือกขนาดยาที่เข้าข่ายเป็นรายแรกในมนุษย์ (FIH) ที่แม่นยำ

3. กำหนดการแบ่งชั้นอย่างมีเหตุผลสำหรับโครงการวิจัยทางคลินิก

ในฐานะ CRO ที่เชี่ยวชาญด้านการวิจัยการแปลไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์พริซิส ไบโอเทคนำเสนอเภสัชวิทยา NHP ที่มีความแม่นยำสูงและแพลตฟอร์มการประเมิน PK/PD NHP มีสรีรวิทยาทางเดินอาหารที่เกือบจะเหมือนกัน อัตราส่วนมวลอวัยวะ การกระจายตัวของเอนไซม์ CYP ที่คล้ายคลึงกัน และลักษณะโปรไฟล์ของฮอร์โมนในมนุษย์ ทำให้พวกเขากลายเป็นแบบจำลองมาตรฐานทองคำสำหรับการประเมินพฤติกรรม PK ที่ขึ้นอยู่กับเพศ

Prisys นำเสนอโปรไฟล์ PK ที่ครอบคลุมสำหรับโมเดลโรคที่เกิดจากการแปลผล ซึ่งได้แก่:

• แบบจำลอง NHP โรคลำไส้อักเสบ (IBD)
• แบบจำลอง NHP ที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม (MASH/NASH)
• ภาวะตกเลือดเฉียบพลันแบบ NHP
• แบบจำลอง NHP ของภาวะไตวาย

ทีมวิทยาศาสตร์จากหลากหลายสาขาวิชาของเราสนับสนุนการออกแบบการศึกษา การวิเคราะห์ทางชีวภาพ และการสร้างแบบจำลอง PK/PD เปรียบเทียบที่ปรับแต่งมาเพื่อเปิดเผยรูปแบบการสัมผัสที่เฉพาะเจาะจงทางเพศ และเร่งให้ผู้สมัครของคุณไปสู่ความสำเร็จทางคลินิก

หากต้องการหารือเกี่ยวกับการออกแบบการศึกษา PK พรีคลินิกของคุณ หรือสอบถามเกี่ยวกับแบบจำลอง NHP การแปลเฉพาะทางของเราติดต่อทีมวิทยาศาสตร์ของเราวันนี้.

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค