การคัดกรอง ADA พื้นฐานในลิงล้าง-สำหรับการศึกษาชีววิทยาพรีคลินิก

ในการพัฒนาทางชีววิทยาพรีคลินิก ไพรเมตที่ไม่ใช่-ของมนุษย์ โดยเฉพาะลิงแสม มักใช้ในการศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ ความเป็นพิษ และความปลอดภัย เนื่องจากความพร้อมของสัตว์มีจำกัด ค่าใช้จ่ายในการศึกษาสูง และความกดดันที่เพิ่มขึ้นในการเร่งลำดับเวลาในการพัฒนา บางครั้งการนำ "ลิงที่ถูกชะล้าง" กลับมาใช้ใหม่อาจได้รับการพิจารณาหลังจากเว้นช่วง-ใช้ยาที่เพียงพอ

อย่างไรก็ตาม สำหรับชีววิทยา การชะล้างยาไม่ได้หมายถึงการรีเซ็ตภูมิคุ้มกันเสมอไป ลิงอาจไม่มียาตกค้างที่สามารถวัดได้จากการศึกษาก่อนหน้านี้ แต่ยังคงมีปฏิกิริยาแอนติบอดีต่อต้านยาพื้นฐาน- ปฏิกิริยานี้อาจมาจากการสัมผัสทางชีววิทยา หน่วยความจำภูมิคุ้มกัน ข้าม-แอนติบอดีที่เกิดปฏิกิริยา หรือภูมิหลังของแอนติบอดีที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ หากไม่ได้ระบุก่อนการให้ยา ADA พื้นฐานอาจรบกวนการตีความข้อมูลการสัมผัส เภสัชวิทยา ความปลอดภัย และข้อมูลภูมิคุ้มกัน

ดังนั้น เมื่อพิจารณาลิงที่ถูกชะล้างออกไป-สำหรับการศึกษาพรีคลินิกใหม่ การตรวจคัดกรอง ADA พื้นฐานควรรวมไว้เป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการตรวจคุณสมบัติของสัตว์ จุดประสงค์ไม่ใช่เพื่อทำนายภูมิคุ้มกันของมนุษย์โดยตรง แต่เพื่อปรับปรุงความน่าเชื่อถือและการตีความข้อมูลการศึกษาในสัตว์ทดลอง

ลิงที่ถูกล้าง-ไม่ได้เทียบเท่ากับสัตว์ที่ไร้เดียงสาเสมอไป การสัมผัสกับแอนติบอดี, ฟิวชันโปรตีน, โมเลกุล Fc ที่ถูกทำวิศวกรรม, ไซโตไคน์, โปรตีน PEGylated หรือสารชีววิทยาอื่นๆ ก่อนหน้านี้อาจชักนำแอนติบอดีที่คงอยู่หลังจากยาดั้งเดิมถูกกำจัดออกไปแล้ว แอนติบอดีเหล่านี้อาจจดจำองค์ประกอบโครงสร้างที่ใช้ร่วมกันในบทความทดสอบใหม่ เช่น บริเวณ Fc, การกลายพันธุ์ของ Fc, บริเวณบานพับ, ตัวเชื่อมโยง, ไกลแคน, มอยอิตี PEG, โดเมนโครงสร้างหรือลำดับที่ถูกทำวิศวกรรมอื่นๆ

หากมี ADA พื้นฐานดังกล่าวก่อนการศึกษาวิจัยใหม่ครั้งแรก อาจมีความเสี่ยงหลายประการเกิดขึ้น บทความทดสอบอาจแสดงการเปิดรับแสงต่ำอย่างไม่คาดคิด การกวาดล้างเร็วขึ้น ครึ่งชีวิต-สั้นลง การตอบสนองทางเภสัชพลศาสตร์ลดลง หรือความแปรปรวนของแต่ละบุคคลที่ผิดปกติ ในบางกรณี สารเชิงซ้อนภูมิคุ้มกันอาจก่อตัวและมีส่วนทำให้เกิดปฏิกิริยาการฉีดยา การกระตุ้นส่วนเสริม การปล่อยไซโตไคน์ หรือการค้นพบอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน-

สิ่งนี้สร้างความท้าทายในการตีความที่สำคัญ หากไม่มีข้อมูล ADA พื้นฐาน อาจเป็นเรื่องยากที่จะตัดสินว่า PK, PD หรือโปรไฟล์ด้านความปลอดภัยที่ผิดปกติสะท้อนถึงคุณสมบัติภายในของบทความทดสอบหรือประวัติภูมิคุ้มกันของสัตว์หรือไม่

ด้วยเหตุนี้ การคัดกรอง ADA พื้นฐานใน-ลิงที่ถูกชะล้างออกไปจึงควรถูกมองว่าเป็นการวัดคุณภาพ-ข้อมูลพรีคลินิก ช่วยพิจารณาว่าสัตว์ที่นำกลับมาใช้ใหม่เหมาะสมกับการศึกษาที่ต้องการหรือไม่ และข้อมูลที่เป็นผลใดๆ จำเป็นต้องมีการตีความพิเศษหรือไม่

เพื่อความถูกต้องทางวิทยาศาสตร์ คำว่า "ADA ที่มีอยู่ก่อน-" ควรใช้อย่างระมัดระวังในบริบทนี้ ในมนุษย์ ADA ที่มีอยู่ก่อน-มักจะหมายถึงแอนติบอดีที่มีอยู่ก่อนที่จะสัมผัสกับยารักษาโรคที่จำเพาะ ในลิงที่ถูกชะล้างออกไป- ปฏิกิริยาพื้นฐานอาจเกิดจากการสัมผัสยาในการทดลองครั้งก่อนแทน

คำที่เหมาะสมกว่านั้น ได้แก่ "ปฏิกิริยาของ ADA พื้นฐาน" "ปฏิกิริยาของ ADA ก่อน-ขนาดยา" หรือ "ปฏิกิริยาแอนติบอดีต่อ-การทดสอบ-บทความพื้นฐาน" ข้อกำหนดเหล่านี้หลีกเลี่ยงการบอกเป็นนัยว่าแอนติบอดีนั้นเกิดขึ้นตามธรรมชาติและสะท้อนถึงวัตถุประสงค์เชิงปฏิบัติของการประเมินได้ดีขึ้น

การคัดกรอง ADA พื้นฐานมีความสำคัญอย่างยิ่งเมื่อ-ลิงที่ถูกล้างออกไปถูกนำมาใช้ในการศึกษาที่สำคัญหรือการตีความ- ซึ่งรวมถึงการศึกษาทางพิษวิทยาของ GLP การศึกษาทางพิษวิทยา การศึกษา PK อย่างเป็นทางการ -การประเมินการตอบสนองของการสัมผัส การประเมินขอบเขตความปลอดภัย และการศึกษาที่ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางเภสัชพลศาสตร์เป็นศูนย์กลางในการตัดสินใจ-

ความต้องการยังสูงกว่าสำหรับชีววิทยาที่มีโครงสร้างที่ซับซ้อนหรือออกฤทธิ์ทางภูมิคุ้มกันวิทยา เช่น แอนติบอดีที่มีความจำเพาะแบบคู่, แอนติบอดีที่มีความจำเพาะหลายอย่าง, ฟิวชันโปรตีน Fc-, ตัวประกอบของเซลล์ภูมิคุ้มกัน-, โมเลกุลที่มีไซโตไคน์เป็นพื้นฐาน-, โปรตีน PEGylated, แวเรียนต์ Fc ที่ถูกทำวิศวกรรม และโมเลกุลที่มีตัวเชื่อมโยงตามธรรมชาติที่ไม่ใช่- หรือโดเมนโครงสร้างใหม่

สำหรับการศึกษาเชิงสำรวจหรือที่ไม่ใช่- GLP กลยุทธ์การคัดกรองอาจทำให้ง่ายขึ้น อย่างไรก็ตาม แม้ในการศึกษาในช่วงแรกๆ ก็ควรรวบรวมและเก็บรักษาตัวอย่างก่อนรับประทานยา-ไว้ หากการสูญเสียการสัมผัสโดยไม่คาดคิด เภสัชวิทยาที่อ่อนแอ หรือการค้นพบที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน-เกิดขึ้นในภายหลัง ตัวอย่างเหล่านี้สามารถรองรับการตรวจสอบย้อนหลังได้

คุณสามารถใช้กรอบงาน{0}}ที่อิงตามความเสี่ยงก่อนที่จะมอบหมาย-ลิงที่ถูกชะล้างออกไปให้กับการศึกษาทางชีววิทยาใหม่

ขั้นแรก ควรตรวจสอบบันทึกการศึกษาทางประวัติศาสตร์ของสัตว์ ข้อมูลที่สำคัญรวมถึงบทความทดสอบก่อนหน้า รูปแบบโมเลกุล ระดับขนาดยา เส้นทางการให้ยา ระยะเวลาการให้ยา วันที่ให้ยาครั้งสุดท้าย ระยะเวลาการชะล้าง สถานะ ADA ก่อนหน้า ประวัติการสัมผัสยาก่อนหน้า ปฏิกิริยาการให้ยา -การค้นพบที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน และข้อมูลการฟื้นตัว

ประการที่สอง ควรเก็บตัวอย่างซีรั่มหรือพลาสมาก่อน{0}}ขนาดยาก่อนเริ่มการศึกษาใหม่ สำหรับสัตว์ที่มีการสัมผัสกับสารก่อนหน้านี้ที่ซับซ้อนหรือมีช่วงการชะล้างสั้น การสุ่มตัวอย่างซ้ำอาจมีประโยชน์ในการพิจารณาว่าปฏิกิริยาของแอนติบอดีมีเสถียรภาพ ลดลง หรือผันผวนหรือไม่

ประการที่สาม ปฏิกิริยาต่อต้าน-การทดสอบ-พื้นฐานควรได้รับการประเมินโดยใช้การทดสอบ ADA ที่พอดี-สำหรับ-วัตถุประสงค์ การทดสอบไม่จำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบความถูกต้องอย่างสมบูรณ์ในระดับที่จำเป็นสำหรับการทดสอบภูมิคุ้มกันทางคลินิกเสมอไป แต่ควรเหมาะสมกับการเลือกสัตว์และการตีความข้อมูล อย่างน้อยที่สุด ควรช่วยแยกแยะสัญญาณเฉพาะ-บทความ-การทดสอบที่เป็นไปได้จากพื้นหลังที่ไม่เฉพาะเจาะจง

ประการที่สี่ สัตว์เชิงบวกควรจัดหมวดหมู่ตามระดับความเสี่ยง ปฏิกิริยาระดับต่ำ-หรือแนวเขตอาจยอมรับได้ในสภาพแวดล้อมการสำรวจบางอย่าง โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากสัตว์มีความสมดุลระหว่างกลุ่ม ปฏิกิริยาระดับปานกลางควรได้รับการจัดการด้วยความระมัดระวังและตีความร่วมกับข้อมูล PK, PD และข้อมูลความปลอดภัย ปฏิกิริยาพื้นฐานที่รุนแรง ความจำเพาะที่ได้รับการยืนยัน ค่าไทเทอร์สูง หรือศักยภาพในการทำให้เป็นกลาง โดยทั่วไปควรแยกสัตว์ออกจากการศึกษาที่สำคัญหรือการศึกษาที่ต้องอาศัยการตีความการสัมผัสอย่างมาก

ประการที่ห้า ผลลัพธ์ ADA พื้นฐานควรบูรณาการกับการสังเกตใน-การศึกษา สัตว์ที่มีค่า ADA ที่เป็นพื้นฐาน-ซึ่งต่อมาแสดงการกวาดล้างยาอย่างรวดเร็ว การได้รับสัมผัสต่ำ การตอบสนองของ PD ที่ผิดปกติ หรือ-การค้นพบด้านความปลอดภัยที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน ควรตีความให้แตกต่างจากสัตว์ที่เป็นค่าพื้นฐาน-ที่มีการสังเกตที่คล้ายกัน

การคัดกรอง ADA พื้นฐานไม่ควรถือเป็นแบบฝึกหัดง่ายๆ เพียงตอบตกลง-หรือ-ไม่ คุณค่าของมันอยู่ที่การสนับสนุนการเลือกสัตว์ที่ดีขึ้น การแบ่งกลุ่ม และการตีความข้อมูล

สำหรับพิษวิทยาหรือคีย์ GLP ที่สำคัญทีเคศึกษาโดยทั่วไปควรหลีกเลี่ยงสัตว์ที่มีปฏิกิริยา ADA พื้นฐานสูง หากต้องใช้ลิงที่ถูกล้าง- เหตุผลควรมีเหตุผลทางวิทยาศาสตร์ และสถานะพื้นฐานของ ADA ควรได้รับการบันทึกไว้อย่างชัดเจนในไฟล์การศึกษาและรายงานขั้นสุดท้าย

สำหรับการศึกษา PK/PD แบบสำรวจ อาจใช้สัตว์ที่มีความเสี่ยงต่ำ-ในขณะที่สัตว์ที่มีความเสี่ยงปานกลาง-อาจสงวนไว้เป็นสัตว์สำรองหรือกระจายอย่างเท่าเทียมกันระหว่างกลุ่ม ไม่ควรกำหนด-สัตว์ที่มีความเสี่ยงสูงให้กับกลุ่มขนาดยาวิกฤต เว้นแต่การศึกษาได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะเพื่อประเมินผลกระทบของ ADA พื้นฐาน

สำหรับองค์กรที่ใช้ลิงซ้ำเป็นประจำ ขอแนะนำให้ใช้ฐานข้อมูลภูมิคุ้มกันวิทยาของสัตว์ภายใน ฐานข้อมูลนี้ควรบันทึกการสัมผัสทางชีววิทยาก่อนหน้าของสัตว์แต่ละตัว ประวัติ ADA ช่วงเวลาการชะล้าง ปฏิกิริยาพื้นฐานต่อผลิตภัณฑ์ทดสอบใหม่ PKพฤติกรรมการสังเกตด้านความปลอดภัย และผลลัพธ์การนำกลับมาใช้ใหม่ เมื่อเวลาผ่านไป ข้อมูลดังกล่าวสามารถสนับสนุนการเลือกสัตว์ตามหลักฐาน-ได้มากขึ้น และลดความไม่แน่นอนในการตีความการศึกษาพรีคลินิก

การคัดกรอง ADA พื้นฐานในลิงที่ถูกชะล้าง-มีคุณค่าที่ชัดเจน แต่ก็มีข้อจำกัด ผลลัพธ์ของ Monkey ADA ไม่สามารถนำมาใช้ทดแทนการประเมินความเสี่ยงด้านภูมิคุ้มกันของมนุษย์ได้โดยตรง ความแตกต่างของสายพันธุ์ในประวัติศาสตร์ภูมิคุ้มกัน รายการแอนติบอดี ชีววิทยาของตัวรับ Fc กิจกรรมเสริม และการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมจำกัดการแปลโดยตรงไปยังมนุษย์

นอกจากนี้ ผลบวกของ ADA พื้นฐานไม่ได้หมายความว่าสัตว์ไม่เหมาะสมเสมอไป สัญญาณระดับต่ำ-หรือสัญญาณที่ไม่ทำให้เป็นกลาง-บางอย่างอาจมีผลกระทบอย่างจำกัดต่อจุดสิ้นสุดของการศึกษา ในทางกลับกัน ผลลัพธ์พื้นฐานที่เป็นลบไม่ได้ขจัดความเป็นไปได้ของการรักษา- ADA ที่เกิดขึ้นในระหว่างการศึกษาอย่างสมบูรณ์

รูปแบบการทดสอบ คุณภาพของรีเอเจนต์ กลยุทธ์จุดตัด ความทนทานต่อยา การรบกวนเป้าหมาย และผลกระทบของเมทริกซ์ อาจส่งผลต่อผลลัพธ์เช่นกัน ด้วยเหตุนี้ ข้อมูล ADA พื้นฐานจึงควรถูกตีความร่วมกับความเข้มข้นของยา การตอบสนองทางเภสัชพลศาสตร์ การสังเกตทางคลินิก ไซโตไคน์ เครื่องหมายเสริม การค้นพบทางพยาธิวิทยา และประวัติสัตว์ก่อนหน้านี้

การใช้ลิงที่ถูกล้าง-ในการศึกษาทางชีววิทยาพรีคลินิกอาจสมเหตุสมผลทางวิทยาศาสตร์และจริยธรรมเมื่อมีการควบคุมประวัติสัตว์ การกวาดล้างยา และภูมิต้านทานวิทยาอย่างเหมาะสม อย่างไรก็ตาม การล้างยาเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอ สำหรับชีววิทยา ปฏิกิริยา ADA พื้นฐานอาจคงอยู่และส่งผลต่อการสัมผัส เภสัชวิทยา สัญญาณความปลอดภัย และการตีความภูมิคุ้มกัน

กลยุทธ์การคัดกรอง ADA พื้นฐาน-สำหรับ-วัตถุประสงค์ที่เหมาะสมช่วยให้มีวิธีปฏิบัติที่เป็นประโยชน์ในการคัดแยก-ลิงที่ถูกชะล้างออกก่อนนำมาใช้ซ้ำ ช่วยระบุสัตว์ที่มีความเสี่ยงสูง- สนับสนุนการแบ่งกลุ่มที่สมดุล ปรับปรุงการตีความข้อมูล และลดโอกาสที่จะทำให้เกิดความเข้าใจผิด PK, PD หรือข้อสรุปด้านความปลอดภัย

แนวทางที่เหมาะสมที่สุดไม่ใช่การปฏิเสธ-ลิงที่ถูกชะล้างออกไปทั้งหมด แต่ใช้พวกมันภายใต้กรอบงานความเสี่ยงที่มีโครงสร้าง-ตามหลักฐาน ดังนั้นการคัดกรอง ADA พื้นฐานจึงควรเป็นส่วนหนึ่งของการประเมินก่อน-การศึกษามาตรฐาน เมื่อ-ลิงที่ถูกล้างออกไปได้รับการพิจารณาเพื่อการพัฒนาทางชีววิทยา

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค