บทความก่อนหน้านี้ครอบคลุมแนวคิดพื้นฐานของระดับผลกระทบทางชีวภาพที่คาดการณ์ขั้นต่ำ (MABEL) และวิธีทางเภสัชวิทยาพรีคลินิกเภสัชจลนศาสตร์ (PK), และเภสัชพลศาสตร์ (PD)เข้ากันได้เมื่อสนับสนุนการเลือกขนาดยาครั้งแรก-ใน-ของมนุษย์ (FIH)
การทำนาย PK ของมนุษย์จากข้อมูลที่ไม่ใช่ทางคลินิกถือเป็นหัวใจสำคัญของกระบวนการนั้น สำหรับแอนติบอดีในการรักษา, เรียบง่ายการปรับขนาดแบบอัลลอเมตริกจากลิงแสม PK เป็นหนึ่งในเส้นทางที่ทำได้ง่ายกว่า: วัดระยะห่างในลิง ใช้เลขชี้กำลังมาตราส่วน และมาถึงการประมาณค่าเบื้องต้นของมนุษย์
บทความนี้ทำงานผ่านการคำนวณการกวาดล้างของมนุษย์ (CL) จากการวิเคราะห์ที่ตีพิมพ์ของโมโนโคลนอลแอนติบอดีสำหรับการรักษาโรค (mAbs) 13 ชนิด โดยครอบคลุมถึงที่มาของเลขชี้กำลังมาตราส่วน วิธีการตรวจสอบความถูกต้อง และตัวอย่าง-ทีละ{3}}ขั้นตอน
การปรับขนาดแบบอัลโลเมตริกไม่ใช่วิธี-แบบสแตนด์อโลนในการกำหนดขนาดยา MABEL โดยให้องค์ประกอบส่วนหนึ่งของการทำนาย PK ของมนุษย์ ซึ่งจะรวมเข้ากับข้อมูล PK/PD และข้อมูลทางเภสัชวิทยา
เหตุใดจึงใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดีเป็นตัวอย่าง
โมโนโคลนอล แอนติบอดีแสดงสเกล PK ข้ามสายพันธุ์ได้ดีอย่างผิดปกติ เนื่องจากลักษณะการจัดวางของพวกมันแตกต่างอย่างมากจากการจัดวางของยาที่มีโมเลกุลขนาดเล็ก-จำนวนมาก
แอนติบอดี IgG สำหรับการรักษาโรคมีขนาดใหญ่ โดยส่วนใหญ่กระจายอยู่ในพลาสมาและของเหลวที่อยู่นอกเซลล์ และคงอยู่เป็นเวลาครึ่งชีวิตของระบบ-ที่ยาวนาน FcRn-การรีไซเคิลโดยใช้สื่อกลาง การเร่งปฏิกิริยาของโปรตีน และ - ซึ่งขึ้นอยู่กับเป้าหมาย - เป้าหมาย-การกำจัดยาที่ใช้สื่อกลาง (TMDD) ล้วนกำหนดรูปแบบโปรไฟล์ PK ที่สังเกตได้
เมื่อการกำจัดโดยส่วนใหญ่ไม่ใช่-เป้าหมาย- หรือเมื่อวิถีทางที่เป็นสื่อกลางเป้าหมาย-อิ่มตัว PK จะเข้าใกล้ช่วงเชิงเส้นตลอดช่วงขนาดยาภายใต้การศึกษา มาตราส่วนอัลโลเมตริกอย่างง่ายได้รับการประเมินอย่างกว้างขวางที่สุดในการตั้งค่านี้
เติ้งและคณะ วิเคราะห์ mAb สำหรับการรักษาโรค 13 ตัวที่แสดง PK เชิงเส้นตลอดช่วงขนาดยาที่ทดสอบ ในกรณีที่การชำระล้างของแอนติเจน-มีนัยสำคัญ การวิเคราะห์ดึงค่าการชำระล้างจากขนาดยาที่วิถีทางนั้นอิ่มตัว ภายใต้สภาวะเหล่านั้น PK ของลิงแสมติดตามการชำระของมนุษย์โดยใช้เลขชี้กำลังอัลโลเมตริกคงที่ที่ 0.85
รอบคัดเลือกนั้นมีความสำคัญ เลขชี้กำลังอัลโลเมตริกคงที่ไม่ถ่ายโอนโดยอัตโนมัติไปยังแอนติบอดีทุกตัวหรือทุกระดับขนาดยา โดยที่เป้าหมาย-การกวาดล้างที่อาศัยสื่อกลางยังคงไม่เป็นเชิงเส้นอย่างมาก เป็นกลไกหรือPK แบบไม่เชิงเส้นmodel เป็นเครื่องมือที่ดีกว่า
หลักการพื้นฐานของสเกลอัลโลเมตริก
การปรับขนาดแบบอัลโลเมตริกอธิบายความสัมพันธ์ระหว่างพารามิเตอร์ทางสรีรวิทยาหรือเภสัชจลนศาสตร์กับน้ำหนักตัวในฐานะฟังก์ชันกำลัง:
พารามิเตอร์=a × น้ำหนักตัวᵇ
ที่ไหนaคือสัมประสิทธิ์สัดส่วนและbคือเลขชี้กำลังแบบแอลโลเมตริก
สำหรับการทำนายข้ามสายพันธุ์ สมการจะเขียนเป็น:
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
ที่ไหน:
- ซีแอลฮิวแมนคือระยะห่างของมนุษย์ที่คาดการณ์ไว้
- ซีแอลมังกี้คือการกวาดล้างของลิงแสมที่สังเกตได้
- BWhumanและบีดับเบิลยูมังกี้คือน้ำหนักตัวที่ใช้ในการปรับขนาด
- wคือเลขชี้กำลังมาตราส่วนระหว่างสปีชีส์
เลขชี้กำลังไม่ใช่ค่าคงที่สากล โดยจะแตกต่างกันไปตามพารามิเตอร์ PK ระดับโมเลกุล สปีชีส์ และชีววิทยาพื้นฐาน สำหรับแอนติบอดีในการรักษาโรค รายงานคลัสเตอร์เลขชี้กำลังการกวาดล้างอยู่ในช่วงประมาณ 0.8–0.9 ในขณะที่พารามิเตอร์ปริมาตรอยู่ใกล้กับ 1.0 มากขึ้น
ค่าที่ใช้กันอย่างแพร่หลายคือ 0.85 สำหรับลิงแสม-ถึง-มาตราส่วนการกวาดล้างของมนุษย์ จึงเป็นพารามิเตอร์เชิงประจักษ์ที่ดึงมาจากชุดข้อมูล mAb ที่เฉพาะเจาะจง มันไม่ใช่กฎทางสรีรวิทยาสากล
เลขชี้กำลัง 0.85 ถูกสร้างขึ้นมาได้อย่างไร?
การวิเคราะห์ที่อ้างถึงบ่อยครั้งโดย Deng และคณะ ตรวจสอบ mAbs สำหรับการรักษาโรค 13 รายการด้วย PK เชิงเส้น และเปรียบเทียบวิธีการต่างๆ มากมายในการทำนายการกวาดล้างของมนุษย์ ซึ่งรวมถึง- มาตราส่วนอัลโลเมตริกและมาตราส่วนทั่วไปหลาย- จาก PK ของลิงแสมเพียงอย่างเดียว
วิธีการแบบง่ายใช้ความสัมพันธ์:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
แอนติบอดีสี่ตัวทำหน้าที่เป็นชุดข้อมูลการฝึกอบรม ด้วยการใช้ลิงแสมที่สังเกตได้และค่าการกวาดล้างของมนุษย์ที่มีน้ำหนักตัวโดยทั่วไป ผู้วิจัยได้คำนวณแอนติบอดี-เลขชี้กำลังการขยายขนาดจำเพาะสำหรับแต่ละโมเลกุล
เลขชี้กำลังเหล่านั้นอยู่ระหว่าง 0.776 ถึง 0.875 โดยมีค่าเฉลี่ย ± SD อยู่ที่ 0.831 ± 0.042 การวิเคราะห์ผลกระทบแบบผสมแบบไม่เชิงเส้น-ของแอนติบอดีสี่ชนิดเดียวกันประมาณค่าเลขชี้กำลังเฉลี่ยของประชากรที่ 0.826 โดยมีช่วงความเชื่อมั่น 95% ที่ 0.805–0.845
ค่าเหล่านั้นรองรับเลขชี้กำลังใกล้กับ 0.85
การตรวจสอบที่เป็นอิสระ
การติดตั้งเลขชี้กำลังเป็นส่วนที่ง่าย ขั้นตอนที่เป็นผลสืบเนื่องมากกว่าคือการทดสอบกับแอนติบอดีที่ไม่ได้ใช้เพื่อให้ได้มา
สำหรับเก้า mAbs ที่เหลือ เลขชี้กำลังถูกกำหนดไว้ที่ 0.85 และระยะห่างจากมนุษย์ถูกคาดการณ์จากระยะห่างจากลิงแสม ข้อผิดพลาดในการคาดการณ์คำนวณดังนี้:
PE (%)=[(CL ที่คาดการณ์ - CL ที่สังเกตได้) / CL ที่สังเกตได้] × 100
ข้อผิดพลาดในการทำนายแบบสัมบูรณ์อยู่ต่ำกว่า 50% สำหรับแอนติบอดีทั้งเก้าตัวในชุดข้อมูลการตรวจสอบความถูกต้อง ทั่วทั้งชุดแอนติบอดี 13 ตัว เลขชี้กำลังโดยประมาณคือ 0.847 ± 0.07 โดยมีช่วง 0.733–0.970 ผลลัพธ์เหล่านั้นสนับสนุน 0.85 เป็นเลขชี้กำลังคงที่สำหรับวิธีการปรับขนาดแบบง่ายนี้
ประเด็นไม่ใช่ว่า 0.85 เป็นเลขชี้กำลังที่ถูกต้องสำหรับแอนติบอดีโดยทั่วไป ค่าได้รับการสนับสนุนโดยชุดข้อมูลที่กำหนดไว้ จากนั้นจึงประเมินในชุดการตรวจสอบอิสระ ลำดับนั้นคือสิ่งที่ทำให้มันมีน้ำหนัก
ตัวอย่างการทำงาน
พิจารณาแอนติบอดีสำหรับการรักษาโรคสมมุติฐานที่มีการชำระล้างของลิงแสมที่วัดได้ของ:
CLcyno=1 มล./ชม
สมมติว่าลิงแสมตัวแทนมีน้ำหนักตัว 3.5 กก. และน้ำหนักร่างกายมนุษย์ 70 กก.
ดังนั้นอัตราส่วนน้ำหนักตัว-จึงเป็น:
70 / 3.5 = 20
การใช้เลขชี้กำลังการกวาดล้างคงที่ที่ 0.85:
CLมนุษย์=1 × 20⁰·⁸⁵
สิ่งนี้ทำให้:
CLฮิวแมน mut 12.8 มล./ชม
การแปลงเป็นการกวาดล้างรายวัน:
12.8 มล./ชม. × 24 ชม. กลับไปยัง 307 มล./วัน
หรือประมาณ:
0.31 ลิตร/วัน
เลขชี้กำลังคือเรื่องราวทั้งหมดของการคำนวณนี้ น้ำหนักตัวที่แตกต่างกัน 20 เท่าไม่ได้สร้างระยะห่างที่แตกต่างกัน 20 เท่า ที่เลขชี้กำลัง 0.85 การกวาดล้างที่คาดการณ์ไว้จะเพิ่มขึ้นประมาณ 12.8 เท่า
นั่นคือผลลัพธ์ทางคณิตศาสตร์ของความสัมพันธ์แบบอัลโลเมตริกใต้เชิงเส้น
เลขชี้กำลังมาตราส่วนหมายถึงอะไร?
เลขชี้กำลังจะกำหนดความเร็วที่พารามิเตอร์ PK เปลี่ยนแปลงตามน้ำหนักตัว
ที่เลขชี้กำลัง 1.0 น้ำหนักตัวที่เพิ่มขึ้น 20 เท่าจะสอดคล้องกับพารามิเตอร์ที่เพิ่มขึ้น 20 เท่า
ที่ 0.85 การเพิ่มขึ้นที่สอดคล้องกันจะอยู่ที่ประมาณ 12.8 เท่า
สำหรับแอนติบอดีสำหรับการรักษาโรค พารามิเตอร์ปริมาตรมักจะพบว่ามีขนาดโดยประมาณตามสัดส่วนของน้ำหนักตัว ในขณะที่การชำระล้างโดยทั่วไปจะมีเลขชี้กำลังที่ต่ำกว่าเล็กน้อย ปริมาณการแพร่กระจายและการกวาดล้างจะถูกควบคุมโดยกระบวนการทางสรีรวิทยาที่แตกต่างกันซึ่งเป็นที่มาของความแตกต่าง
ถือว่าเลขชี้กำลังเป็นพารามิเตอร์มาตราส่วนเชิงประจักษ์ การอ่านตามตัวอักษรเพื่อเป็นการวัด "ประสิทธิภาพ" ของอวัยวะกวาดล้างแต่ละส่วนนั้นเกินจริงถึงสิ่งที่สามารถรองรับได้
แนวทางนี้เหมาะสมเมื่อใด?
มาตราส่วนอัลโลเมตริกอย่างง่ายจาก PK ของลิงแสมมีประโยชน์เมื่อวัตถุประสงค์คือการประมาณค่า PK ของมนุษย์เบื้องต้นสำหรับแอนติบอดีสำหรับการรักษาโรคที่มี PK เชิงเส้นโดยประมาณตลอดช่วงขนาดยาที่เกี่ยวข้อง
วิธีการนี้เหมาะกับเมื่อ:
- ลิงแสมเป็นสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยา
- แอนติบอดีแสดง PK เชิงเส้นโดยประมาณตลอดช่วงขนาดยาที่ใช้สำหรับการวิเคราะห์
- เป้าหมาย-การกวาดล้างที่เป็นสื่อกลางไม่ได้ครอบงำการกวาดล้างที่สังเกตได้ หรือเส้นทางที่เกี่ยวข้องมีความอิ่มตัวเพียงพอ
- ข้อมูล PK ลิงที่มีอยู่มีคุณภาพเพียงพอสำหรับการประมาณค่าการกวาดล้าง
ความน่าเชื่อถือจะลดลงเมื่อ PK แบบไม่เชิงเส้นที่แข็งแกร่งยังคงอยู่ เมื่อความแตกต่างของสายพันธุ์ในชีววิทยาเป้าหมายมีนัยสำคัญ หรือเมื่อลักษณะการจัดวางของแอนติบอดีไม่ได้แสดงอย่างเพียงพอด้วยความสัมพันธ์ในมาตราส่วนเชิงประจักษ์อย่างง่าย
สำหรับโปรแกรมดังกล่าว โมเดล TMDD แบบกลไก วิธี PK ประชากร โมเดล PBPK และโมเดลอื่นๆ{0}}จะเพิ่มข้อมูล การตรวจสอบล่าสุดแสดงให้เห็นว่าแอนติบอดีที่แตกต่างกันสามารถให้ค่าเลขชี้กำลังขนาดที่เหมาะสมที่สุดที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นเหตุผลในการชั่งน้ำหนัก-ชีววิทยาจำเพาะของโมเลกุล แทนที่จะถือว่า 0.85 เป็นกฎสากล
สิ่งนี้เหมาะสมกับการเลือกขนาดยาของ MABEL อย่างไร
การคำนวณจะเกิดขึ้นเมื่อกลับเข้าสู่กรอบ MABEL ที่กว้างขึ้น
MABEL จัดทำขึ้นเพื่อประมาณปริมาณรังสีของมนุษย์ที่คาดว่าจะก่อให้เกิดผลทางชีวภาพน้อยที่สุด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีทั่วไปพิษวิทยา-แนวทางที่ขับเคลื่อนด้วยไม่สามารถจับความเสี่ยงทางเภสัชวิทยาของสารชีวภาพได้เพียงพอ
การทำนาย PK ของมนุษย์เป็นองค์ประกอบหนึ่ง เมื่อการกวาดล้างของมนุษย์โดยประมาณและพารามิเตอร์ PK อื่นๆ พร้อมใช้งาน พวกมันจะถูกรวมเข้ากับข้อมูลทางเภสัชวิทยา เช่น การจับเป้าหมาย การครอบครองตัวรับ ความสัมพันธ์-การตอบสนองของความเข้มข้น และข้อมูล PD ในหลอดทดลองและในร่างกายที่เกี่ยวข้อง
จากนั้นความสัมพันธ์ PK/PD ที่เป็นผลลัพธ์จะสนับสนุนการประมาณค่าการสัมผัสของมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับระดับของการออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่กำหนด
ตรรกะดำเนินไปในทิศทางเดียว:
PK ของลิงแสม → การทำนาย PK ของมนุษย์ → การทำนายการสัมผัสของมนุษย์ → การบูรณาการ PK/PD → การประเมินขนาดยา MABEL
สมการสเกล 0.85 ระบุถึงขั้นตอนแรกของห่วงโซ่นั้นเท่านั้น ไม่สามารถกำหนดขนาดยา MABEL ได้ด้วยตัวเอง
ขอบเขตนั้นสำคัญที่สุดสำหรับชีววิทยาซึ่งมีเภสัชวิทยาที่มีศักยภาพหรืออาจมีความเสี่ยงสูง- การปฏิบัติตามกฎระเบียบและวิทยาศาสตร์ในปัจจุบันเน้นการบูรณาการข้อมูลทางเภสัชวิทยาและ PK เมื่อกำหนดขนาดยาเริ่มต้นของ FIH ในเดือนมิถุนายน ปี 2026 FDA ได้ออกร่างแนวทางปฏิบัติโดยเฉพาะซึ่งกล่าวถึงแนวทางการเลือกขนาดยาของ MABEL ที่ใช้ QSP{4}} ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการดำเนินการที่กว้างขึ้นไปสู่การเลือกขนาดยาของ FIH ที่มีข้อมูลแจ้งตามรูปแบบ-
นำไปใช้งานได้จริง
วิธีอัลโลเมตริกแบบง่ายบีบอัดเป็นหนึ่งบรรทัด:
CL ของมนุษย์ µ ลิง Cynomolgus CL × (น้ำหนักตัวมนุษย์ / น้ำหนักตัวลิง) ⁰·⁸⁵
สำหรับ mAbs สำหรับการรักษาโรค 13 ตัวที่ประเมินโดย Deng และคณะ สิ่งนี้ให้ความสัมพันธ์เชิงประจักษ์ที่เป็นประโยชน์ระหว่างลิงแสมและการชำระของมนุษย์สำหรับแอนติบอดีที่มี PK เชิงเส้นตลอดช่วงขนาดยาที่วิเคราะห์
คุณค่าของมันคือความเรียบง่าย: พารามิเตอร์ NHP PK{0}}ที่มีคุณลักษณะเฉพาะจะแปลงเป็นการประมาณค่าเบื้องต้นโดยมนุษย์โดยไม่ต้องใช้แบบจำลองกลไกเต็มรูปแบบ ข้อจำกัดก็เป็นจริงเช่นกัน การคำนวณขึ้นอยู่กับการสังเกตเชิงประจักษ์จากประเภทแอนติบอดีที่กำหนดไว้ และไม่ได้ทดแทนการประเมินชีววิทยาเป้าหมาย การกวาดล้างแบบไม่เชิงเส้น ความแตกต่างของสายพันธุ์ หรือหลักฐาน PK/PD อื่นๆ ที่มีอยู่
คำถามที่สำคัญในเภสัชวิทยาเชิงแปลไม่ใช่ว่าสามารถคำนวณสมการอัลโลเมตริกได้หรือไม่ สมมติฐาน PK ที่ซ่อนอยู่นั้นขึ้นอยู่กับโมเลกุลและช่วงขนาดยาที่อยู่ระหว่างการประเมินหรือไม่
อ้างอิง
- เติ้งอาร์ และคณะการฉายภาพเภสัชจลนศาสตร์ของมนุษย์ของแอนติบอดีในการรักษาจากข้อมูลที่ไม่ใช่ทางคลินิก: เราได้เรียนรู้อะไรบ้างมิลลิแอมป์. 2011;3(1):61–70
- วัง W และคณะเภสัชจลนศาสตร์ของโมโนโคลนอลแอนติบอดีและฟิวชันโปรตีน Fc{0}}โปรตีนและเซลล์. 2018;9:15–32.
- มุลเลอร์ PY และคณะระดับผลกระทบทางชีวภาพขั้นต่ำที่คาดการณ์ไว้ (MABEL) สำหรับการเลือกขนาดยาแรกของมนุษย์ในการทดลองทางคลินิกที่มีโมโนโคลนอลแอนติบอดีความคิดเห็นปัจจุบันด้านเทคโนโลยีชีวภาพ. 2009;20(6):722–729.
