ในการค้นคว้ายา ผลลัพธ์ในหลอดทดลองมีน้ำหนักจริงในการคัดเลือกตัวยา ศักยภาพทางชีวเคมี กิจกรรมของเซลล์ ความสามารถในการเลือกสรร และความเสถียรทางเมแทบอลิซึม อธิบายพฤติกรรมของโมเลกุลในระบบการทดสอบที่กำหนด สิ่งที่พวกเขาไม่ได้อธิบายคือโมเลกุลนั้นจะได้รับการสัมผัสอย่างเพียงพอหรือสร้างฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาในร่างกายหรือไม่
การคาดการณ์ข้อมูลภายนอกร่างกายไปสู่การสัมผัสภายในร่างกาย
ความแตกต่างดังกล่าวมีความสำคัญมากขึ้นเมื่อโปรแกรมเคลื่อนผ่านโมเลกุลขนาดเล็กทั่วไปไปเป็นแอนติบอดี แอนติบอดี-คอนจูเกตยา (ADC) เปปไทด์ และการบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์
การทดสอบภายนอกร่างกายแสดงลักษณะเฉพาะของกระบวนการทางชีวภาพหรือเคมีกายภาพครั้งละหนึ่งกระบวนการภายใต้สภาวะที่ได้รับการควบคุม การจำหน่ายยาในสิ่งมีชีวิต สะท้อนให้เห็นถึงผลรวมของการดูดซึม การกระจายตัว เมแทบอลิซึม การขับถ่าย การสัมผัสกับเนื้อเยื่อ การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย และเภสัชพลศาสตร์ แต่ละส่วนมีส่วนช่วยแตกต่างกันมากน้อยเพียงใดระหว่างวิธีการใช้ยา
รูปแบบ-ลักษณะเฉพาะ
ความเสถียรของไมโครโซมในตับเป็นสัญญาณที่อ่อนแอสำหรับการกวาดล้างระบบด้วยตัวมันเอง การกำจัดไตและทางเดินน้ำดี กิจกรรมของการขนส่ง เมแทบอลิซึมในลำไส้ การจับกับโปรตีนในพลาสมา การกระจายของเนื้อเยื่อ และการดูดซึมทางปาก ล้วนสร้างโปรไฟล์ PK ที่สังเกตได้ ความคงตัวของเซลล์ตับจะเพิ่มชุดข้อมูลที่สอง แต่กลไกการกวาดล้างนอกตับยังคงอยู่นอกการตรวจทั้งสอง
การบำบัดด้วยแอนติบอดีอยู่ในกรอบการทำงานที่แตกต่างกัน ลักษณะโดยทั่วไปไม่ได้ถูกกำหนดโดยเมแทบอลิซึมของ CYP-; การสัมผัสอย่างเป็นระบบและกิจกรรมทางเภสัชวิทยาได้รับอิทธิพลจากการรีไซเคิล FcRn การกวาดล้างเป้าหมาย- การกระจายเนื้อเยื่อ การแสดงออกของเป้าหมาย และคุณสมบัติระดับโมเลกุล ครึ่งชีวิตพลาสมาที่ยาวนาน-เข้ากันได้กับการครอบคลุมเป้าหมายที่ไม่ดี ณ ตำแหน่งที่เกิดการกระทำ
ADC จะซ้อนตัวแปรหลายตัวไว้ซ้อนกัน หลังการให้ยา การเผยออกของแอนติบอดี ความคงตัวของคอนจูเกต การตัดแยกของตัวเชื่อมต่อ อัตราส่วนยา-ต่อ-แอนติบอดี (DAR) การปลดปล่อยน้ำหนักบรรทุก และการก่อตัวของเมตาบอไลต์ทั้งหมดเคลื่อนที่ในเวลาเดียวกัน แอนติบอดีทั้งหมดเป็นตัวเลขหนึ่งในชุดที่ประกอบด้วยADC ที่สมบูรณ์และสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยา และไม่สามารถต้านทานชนิดอื่นได้
เปปไทด์และโอลิโกนิวคลีโอไทด์ประสบปัญหาเดียวกัน ครึ่งชีวิต-ของเปปไทด์ขึ้นอยู่กับการย่อยสลายของเอนไซม์ การกวาดล้างของไต การจับกับโปรตีนและการออกแบบโมเลกุล และครึ่งชีวิตในพลาสมาที่ยาวนานขึ้น-ไม่ได้ซื้อการขยายตามสัดส่วนของฤทธิ์ทางเภสัชพลศาสตร์ สำหรับโอลิโกนิวคลีโอไทด์ ความเข้มข้นในพลาสมามักจะติดตามกิจกรรมทางเภสัชวิทยาได้ใกล้เคียงน้อยกว่าการกระจายตัวของเนื้อเยื่อ การสัมผัสภายในเซลล์ และการปรับ RNA หรือเป้าหมายโปรตีนที่ตั้งใจไว้อย่างยั่งยืน
การรวม PK เข้ากับจุดสิ้นสุด PD
ผลที่ตามมาของการออกแบบการศึกษานั้นตรงไปตรงมา:ควรอ่านข้อมูล PK ร่วมกับสองสิ่ง ได้แก่ ตำแหน่งที่ยาออกฤทธิ์และโมเลกุลชนิดใดที่มีความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยา
โปรแกรมพรีคลินิกจึงอ่านPK ควบคู่ไปกับจุดสิ้นสุด PDการสัมผัสเนื้อเยื่อ ตัวชี้วัดทางชีวภาพ การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย และผลลัพธ์การทำงาน ในกรณีที่โปรแกรมต้องการสิ่งเหล่านั้น การถ่ายภาพตามยาวและการประเมินพฤติกรรมเชิงปริมาณจะเพิ่มการอ่านข้อมูลเกี่ยวกับการลุกลามของโรค การตอบสนองของเนื้อเยื่อ การกระจายยา หรือการเปลี่ยนแปลงการทำงาน แพลตฟอร์มการวิจัยเชิงแปลที่ไม่ใช่-มนุษย์ไพรเมต (NHP) ของ Prisys ผสมผสานเข้าด้วยกันแบบจำลองโรค NHPด้วยเภสัชวิทยา การประเมิน PK/PD การถ่ายภาพ และจุดยุติการศึกษาอื่นๆ โดยกำหนดขนาดตามวัตถุประสงค์ของโปรแกรมพรีคลินิกแต่ละโปรแกรม
การศึกษาแบบบูรณาการถามคำถามที่ยากกว่าว่าผู้สมัครจะสร้างผลกระทบที่สังเกตได้ในแบบจำลองสัตว์หรือไม่ พวกเขาทดสอบว่าการสัมผัสการบรรลุเป้าหมาย เภสัชพลศาสตร์ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยเกี่ยวข้องกันและเผยให้เห็นความไม่แน่นอนในการแปลก่อนการพัฒนาทางคลินิก
ข้อมูลภายนอกร่างกายยังคงเป็นรากฐานของการค้นคว้ายา สิ่งที่การวิจัยพรีคลินิกต้องสร้างขึ้นคือความเชื่อมโยงระหว่างการค้นพบเหล่านั้นกับการสัมผัสในร่างกายและผลทางเภสัชวิทยา
