RNA ที่รบกวนขนาดเล็ก (siRNA) กลายเป็นแนวทางที่มีแนวโน้มในการทำให้ยีนเงียบลงและการพัฒนาด้านการรักษา อย่างไรก็ตาม การนำส่งที่มีประสิทธิผลยังคงเป็นหนึ่งในความท้าทายที่สำคัญในเภสัชวิทยาของ siRNA กลยุทธ์การนำส่งในปัจจุบัน รวมถึงอนุภาคนาโนของไขมัน พาหะของไวรัส และคอนจูเกตของโมเลกุล ต่างก็มีข้อจำกัดที่เกี่ยวข้องกับความเสถียร การกระจายตัวของเนื้อเยื่อ การดูดซึมของเซลล์ ความจำเพาะ ความเป็นพิษ หรือภูมิคุ้มกัน การปรับปรุงการนำส่งยังคงเป็นสิ่งสำคัญเพื่อให้ได้รับสัมผัสที่เพียงพอ ณ สถานที่ปฏิบัติงานที่ตั้งใจไว้ ขณะเดียวกันก็รักษาระดับความปลอดภัยที่ยอมรับได้
ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP)สามารถให้ข้อมูลการแปลอันทรงคุณค่าในระหว่างการพัฒนาการบำบัดด้วย siRNA ในระดับพรีคลินิก ความคล้ายคลึงกับมนุษย์ในด้านกายวิภาคศาสตร์ สรีรวิทยา พันธุศาสตร์ และชีววิทยาภูมิคุ้มกัน ทำให้มีประโยชน์ในการประเมินเภสัชจลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ การกระจายตัวของเนื้อเยื่อ และความปลอดภัย ขึ้นอยู่กับแบบจำลองของโรคและการออกแบบการศึกษา การศึกษา NHP ยังสามารถช่วยประเมินการมีส่วนร่วมของเป้าหมายและความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสเนื้อเยื่อและผลทางเภสัชวิทยา
บทความนี้ทบทวนแนวทางที่เลือกสรรในการปรับปรุงการนำส่ง siRNA ในการศึกษาของ NHP โดยมุ่งเน้นไปที่เทคโนโลยีการนำส่งที่เกิดขึ้นใหม่และการประยุกต์ใช้ที่เป็นไปได้ในการวิจัยพรีคลินิก นอกจากนี้ยังพิจารณาถึงคุณค่าและข้อจำกัดของแบบจำลอง NHP ในการพัฒนาการบำบัดด้วย siRNA
แนวทางการจัดส่งใหม่สำหรับเภสัชวิทยา siRNA ใน NHP
แนวทางหนึ่งที่อยู่ระหว่างการตรวจสอบคือการใช้เอ็กโซโซมเป็นพาหนะในการจัดส่ง siRNA เอ็กโซโซมเป็นถุงนอกเซลล์ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ที่สามารถนำกรดนิวคลีอิกและชีวโมเลกุลอื่นๆ ได้ ความสามารถของพวกเขาในการโต้ตอบกับเซลล์ผู้รับและมีส่วนร่วมในการขนส่งระหว่างเซลล์ทำให้เกิดความสนใจในการใช้ศักยภาพของพวกเขาในฐานะพาหะสำหรับการบำบัดด้วย RNA อย่างไรก็ตาม คำถามเกี่ยวกับประสิทธิภาพในการโหลด การกำหนดเป้าหมายของเนื้อเยื่อ ความสม่ำเสมอในการผลิต เภสัชจลนศาสตร์ และความปลอดภัยยังคงเป็นข้อพิจารณาที่สำคัญสำหรับการพัฒนาต่อไป
การศึกษาโดย Wang และคณะ (2021) ตรวจสอบการนำส่ง siRNA ที่เป็นสื่อกลาง-ภายนอกใน NHP ในการศึกษานี้ เอ็กโซโซมที่ได้มาจากเซลล์ไตในตัวอ่อนของมนุษย์ถูกโหลดด้วย siRNA ที่กำหนดเป้าหมายแอนติเจนที่พื้นผิวของไวรัสตับอักเสบบี (HBV) (HBV) (HBsAg) และฉีดให้กับลิงแสมที่ติดเชื้อ HBV- ผู้วิจัยประเมินระดับ HBsAg และ HBV DNA ในซีรั่มหลังการรักษา ผลการวิจัยที่รายงานระบุว่าตัวบ่งชี้ไวรัสเหล่านี้ลดลงตาม-การส่ง siRNA ที่เป็นสื่อกลางจากภายนอก ซึ่งสนับสนุนศักยภาพของระบบที่ใช้ exosome- สำหรับการส่ง RNA ในสิ่งมีชีวิต จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อกำหนดความสามารถในการทำซ้ำ กลไกทางเภสัชวิทยา การกระจายตัวทางชีวภาพ และความปลอดภัยของแนวทางนี้
อัลตราซาวนด์-การทำลายไมโครบับเบิ้ลที่ใช้สื่อกลาง (UMMD) แสดงถึงวิธีการอื่นที่กำลังได้รับการตรวจสอบสำหรับการนำส่งการบำบัดด้วยกรดนิวคลีอิกเฉพาะที่ ในกลยุทธ์นี้ สินค้าที่ใช้ในการรักษามีความเกี่ยวข้องกับไมโครบับเบิลที่ตอบสนองต่ออัลตราซาวนด์- หลังจากการบริหารงาน อัลตราซาวนด์แบบโฟกัสสามารถทำให้เกิดการหยุดชะงักของไมโครบับเบิ้ล และอาจอำนวยความสะดวกในการปลดปล่อยสินค้าในท้องถิ่นและการดูดซึมของเซลล์ที่เกี่ยวข้อง ข้อได้เปรียบที่เป็นไปได้ของแนวทางนี้คือความเป็นไปได้ในการควบคุมการส่งมอบเชิงพื้นที่มากขึ้น แม้ว่าประสิทธิภาพของมันจะขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ เช่น สูตรไมโครบับเบิ้ล คุณลักษณะของสินค้า พารามิเตอร์อัลตราซาวนด์ การเข้าถึงเนื้อเยื่อ และเงื่อนไขการรักษา
จางและคณะ (2020) รายงานการศึกษาของ NHP เพื่อตรวจสอบ-อัลตราซาวนด์ช่วยนำส่ง siRNA โดยกำหนดเป้าหมายไปที่แองจิโอเทนซิน-ที่ทำให้เกิดเอนไซม์ 2 (ACE2) การศึกษานี้ประเมินว่าการนำส่งโดยใช้อัลตราซาวนด์-สามารถลดการแสดงออกของ ACE2 ในเนื้อเยื่อปอดได้หรือไม่ ผลลัพธ์ที่รายงานบ่งชี้ว่าการแสดงออกของ ACE2 ลดลงหลังการรักษา และให้หลักฐานเบื้องต้นที่สนับสนุนความเป็นไปได้ของการส่งกรดนิวคลีอิกด้วยอัลตราซาวนด์{11}}ช่วยในปอด วิธีการดังกล่าวยังคงอยู่ในขั้นทดลอง และจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อสร้างประสิทธิภาพการนำส่ง ความจำเพาะของเนื้อเยื่อ ความคงทนของการเงียบของยีน และความปลอดภัย
บทบาทของแบบจำลอง NHP ในการพัฒนา siRNA
การพัฒนาการบำบัดด้วย siRNA จำเป็นต้องมีการประเมินในหลายขั้นตอน ตั้งแต่การออกแบบโมเลกุลและการเพิ่มประสิทธิภาพการนำส่ง ไปจนถึงเภสัชจลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ การกระจายตัวทางชีวภาพ และการประเมินความปลอดภัย การศึกษาของ NHP สามารถเป็นสะพานเชื่อมการแปลที่สำคัญระหว่างการศึกษาเกี่ยวกับสัตว์ฟันแทะและการพัฒนาทางคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อความแตกต่างของสายพันธุ์ในชีววิทยาเป้าหมาย การกระจายของเนื้อเยื่อ หรือการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน อาจส่งผลต่อการตีความการค้นพบพรีคลินิก
ในเวลาเดียวกัน การศึกษา NHP ควรได้รับการออกแบบโดยคำนึงถึงคำถามการพัฒนาที่เฉพาะเจาะจง แทนที่จะใช้ทดแทนโดยตรงสำหรับ-แบบจำลองในระยะก่อนหน้านี้ ชนิดพันธุ์ แบบจำลองโรค เส้นทางการให้ยา จุดสิ้นสุด และกลยุทธ์การสุ่มตัวอย่างที่เหมาะสมขึ้นอยู่กับกลไกการออกฤทธิ์ แพลตฟอร์มการนำส่ง เนื้อเยื่อเป้าหมาย และการใช้งานทางคลินิกที่ตั้งใจไว้
การพัฒนาเทคโนโลยีการนำส่งอย่างต่อเนื่อง ร่วมกับ-การศึกษาทางเภสัชวิทยาของ NHP ที่ออกแบบมาอย่างดี อาจช่วยจัดการกับความท้าทายหลักบางประการในการพัฒนา siRNA การบูรณาการ PK/PD, การกระจายตัวทางชีวภาพ, ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพระดับโมเลกุล และจุดสิ้นสุดการแปลอื่นๆ สามารถให้การประเมินความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัส siRNA, การส่งเนื้อเยื่อ, การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย และการตอบสนองทางเภสัชวิทยาที่ครอบคลุมมากขึ้น
