ในทางเภสัชวิทยา ยาที่ใช้รักษาโรคพาร์กินสันส่งผลต่อเซลล์ภูมิคุ้มกันในสมองอย่างไร?

โรคพาร์กินสัน (PD) เป็นความผิดปกติของระบบประสาทที่มีลักษณะเฉพาะโดยการสูญเสียเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิกอย่างต่อเนื่องใน substantia nigra pars Compacta (SNpc) และการสะสมของ Lewy ที่ประกอบด้วย α-synuclein แม้ว่าการสูญเสียโดปามีนจะเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาหลัก แต่การอักเสบของระบบประสาทได้รับการยอมรับว่าเป็นปัจจัยสำคัญในการลุกลามของโรค การทำความเข้าใจว่าการรักษาทางเภสัชวิทยามีปฏิกิริยาอย่างไรกับสภาพแวดล้อมภูมิคุ้มกันของสมองถือเป็นจุดมุ่งเน้นของการวิจัยพรีคลินิกในปัจจุบัน ในฐานะองค์กรวิจัยตามสัญญา (CRO) ที่เชี่ยวชาญด้านแบบจำลองไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP)Prisys Biotech มอบแพลตฟอร์มการแปลที่จำเป็นในการตรวจสอบปฏิกิริยาระหว่างระบบประสาทและภูมิคุ้มกันเหล่านี้

การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ใน PD เกี่ยวข้องกับไมโครเกลียประจำถิ่น, แอสโตรไซต์ และการแทรกซึมเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนปลาย Microglia ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันหลักที่อาศัยอยู่ จะตรวจสอบสภาพแวดล้อมจุลภาคของระบบประสาทส่วนกลางเพื่อรักษาสภาวะสมดุล ใน PD สิ่งเร้าทางพยาธิวิทยา เช่น การกระตุ้นการทำงานของจุลชีพที่ชักนำให้เกิด α-ซินนิวคลินแบบรวมกลุ่ม

ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นสามารถเปลี่ยนไปสู่สถานะการอักเสบ โดยปล่อยไซโตไคน์ รวมถึงเนื้องอกเนื้อร้ายแฟคเตอร์-อัลฟา (TNF-α), interleukin-1 beta (IL-1β) และ interleukin-6 (IL-6) ผู้ไกล่เกลี่ยเหล่านี้สามารถนำไปสู่การบาดเจ็บของเส้นประสาทได้ Astrocytes ยังมีส่วนร่วมในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน พวกมันสามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยสัญญาณไมโครเกลีย ซึ่งอาจทำให้สภาพแวดล้อมที่มีการอักเสบคงอยู่ได้ นอกจากนี้ยังพบ T-cells ส่วนปลายใน SNpc ของผู้ป่วย PD ซึ่งพวกมันอาจมีปฏิกิริยากับแอนติเจนของเซลล์ประสาทและปรับสภาพแวดล้อมการอักเสบเพิ่มเติม

เลโวโดปา

Levodopa ยังคงเป็นการรักษาตามอาการมาตรฐานสำหรับ PD มันข้ามอุปสรรคเลือดและสมองและถูกแปลงเป็นโดปามีน นอกเหนือจากบทบาทในการเติมเต็มระดับโดปามีนแล้ว เลโวโดปายังแสดงให้เห็นคุณสมบัติในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่อาจเกิดขึ้นในการศึกษาพรีคลินิก

หลักฐานจากแบบจำลองบางรุ่นชี้ให้เห็นว่าเลโวโดปาอาจส่งผลต่อการทำงานของจุลินทรีย์ การวิจัยในหลอดทดลองบ่งชี้ว่าเลโวโดปาสามารถลดการผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบได้ ซึ่งอาจผ่านการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณของปัจจัยนิวเคลียร์-คัปปา บี (NF-κB) อย่างไรก็ตาม การรักษาด้วยเลโวโดปาในระยะยาวมีความเกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อนของการเคลื่อนไหว เช่น ดายสกินที่เกิดจากเลโวโดปา (LID) การวิจัยว่าการบริหารแบบเรื้อรังเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์ของเซลล์ภูมิคุ้มกันหรือมีส่วนทำให้เกิดการอักเสบอย่างยั่งยืนหรือไม่นั้นยังดำเนินอยู่

ตัวเอกโดปามีน

ตัวเร่งปฏิกิริยาโดปามีน เช่น pramipexole และ ropinirole จะกระตุ้นตัวรับโดปามีนโดยตรง สารเหล่านี้ใช้ใน PD ระยะเริ่มต้นหรือเป็นส่วนเสริมของเลโวโดปา

Pramipexole มีฤทธิ์ต้านการอักเสบในสัตว์ทดลองหลายชนิด โดยมีลักษณะพิเศษคือลดการกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลียและการปล่อยไซโตไคน์ลดลง ผลกระทบเหล่านี้อาจถูกสื่อผ่านตัวรับโดปามีน D2 และ D3 ที่แสดงออกบนเซลล์เกลีย ในทำนองเดียวกัน ropinirole อาจลดการกระตุ้นทั้ง microglia และ astrocytes ซึ่งอาจเสนอระดับของการปรับต่อความเสียหายของเส้นประสาทที่เกิดจากการอักเสบ

สารยับยั้ง MAO-B

สารยับยั้ง Monoamine oxidase-B (MAO-B) รวมถึงเซลิกิลีนและราซากิลีน ช่วยเพิ่มการทำงานของโดปามีนโดยการยับยั้งการย่อยสลาย สารประกอบเหล่านี้ยังแสดงคุณสมบัติที่ส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันอีกด้วย

มีรายงาน Selegiline เพื่อลดการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์และการผลิตออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา (ROS) Rasagiline แสดงผลที่คล้ายกัน โดยการศึกษาบ่งชี้ความสามารถในการยับยั้งการกระตุ้น NF-κB ใน microglia โดยการลดการส่งออกของผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบ สารยับยั้ง MAO-B อาจส่งผลต่ออัตราการเสื่อมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรัง

การจำแนกลักษณะของผลกระทบของยา PD ต่อระบบภูมิคุ้มกันเป็นสิ่งจำเป็นด้วยเหตุผลหลายประการ:

• การเพิ่มประสิทธิภาพการรักษา:การระบุสารที่ควบคุมการอักเสบของระบบประสาทอาจช่วยให้เกิดการพัฒนากลยุทธ์ที่จัดการกับทั้งอาการและการลุกลามของโรค
• การจัดการผลข้างเคียง:การทำความเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ยาในระยะยาวกับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ภูมิคุ้มกันสามารถช่วยบรรเทาภาวะแทรกซ้อน เช่น ดายสกินได้
• ข้อมูลเชิงลึกทางพยาธิสรีรวิทยา:การศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างสารโดปามิเนอร์จิกและเซลล์ภูมิคุ้มกันให้ข้อมูลเกี่ยวกับกลไกพื้นฐานของ PD ซึ่งสนับสนุนการระบุเป้าหมายการรักษาใหม่

ระบบภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนและโครงสร้างสมองของไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ทำให้พวกมันเป็นสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องมากที่สุดสำหรับการศึกษาปฏิสัมพันธ์ระหว่างระบบประสาทและภูมิคุ้มกันใน PD Prisys Biotech นำเสนอโมเดล NHP ที่จัดตั้งขึ้น ซึ่งรวมถึงแบบจำลองการแช่แบบกำหนดเป้าหมาย MPTP และ MPP+และโมเดล NHP การแสดงออกมากเกินไปของ AAV-α-Synuclein-เพื่อสนับสนุนการตรวจสอบทางเภสัชวิทยาเหล่านี้

Prisys ผสานรวมเทคโนโลยีขั้นสูงเพื่อวัดผลจากการรักษา PD:

• การให้ยาที่แม่นยำ: การนำส่งยาด้วย MRI (RT-iMRI)และการจัดส่งแบบเสริมการพาความร้อน (CED)ช่วยให้สามารถบริหารจัดการการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายไปยังบริเวณสมองที่ทำงานได้โดยตรง เช่น striatum หรือ substantia nigra
• ความสามารถในการถ่ายภาพ:PET/CT และ fMRI ใช้ในการติดตามระดับตัวขนส่งโดปามีน (DAT) การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม และการอักเสบของระบบประสาทในชีวิต
• การวิเคราะห์พฤติกรรมอัตโนมัติ:ระบบ BehaviorAtlas® ใช้ระบบวิเคราะห์พฤติกรรม NHP ที่ใช้ AIเพื่อให้ข้อมูลเชิงปริมาณและวัตถุประสงค์เกี่ยวกับการทำงานของมอเตอร์และประสิทธิภาพของยา

นอกจากนี้ Prisys Biotech ยังเสนอแบบจำลองสำหรับสภาวะที่อาจมีเส้นทางการอักเสบร่วมกับ PD ตัวอย่างเช่น ความผิดปกติของการเผาผลาญที่ศึกษาในแบบจำลองไขมันในเลือดสูงและ NASH นั้นเชื่อมโยงกับการอักเสบทั่วร่างกายและส่วนกลางมากขึ้น นอกจากนี้ แบบจำลองโรคพังผืดในปอดโดยไม่ทราบสาเหตุ (IPF) ยังอนุญาตให้มีการศึกษากลไกการเกิดพังผืดและการอักเสบที่อาจขนานกับกระบวนการบางอย่างในความผิดปกติของระบบประสาทเสื่อม

Prisys Biotech ให้บริการพรีคลินิกแบบครบวงจร ตั้งแต่การออกแบบการศึกษาไปจนถึงการชันสูตรศพและการวิเคราะห์ทางจุลพยาธิวิทยา ทีมงานด้านเทคนิคของเรามีความเชี่ยวชาญในด้านเภสัชวิทยาและประสาทวิทยาของ NHP เพื่อช่วยนักวิจัยในการประเมินผลกระทบทางระบบประสาทและภูมิคุ้มกันของผู้สมัครใหม่ ติดต่อ Prisys Biotech เพื่อหารือเกี่ยวกับความพร้อมใช้งานของโมเดล NHP และการสนับสนุนการวิจัยเชิงแปล

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค

อ้างอิง

เฮิร์ช, EC, และ Hunot, S. (2009) การอักเสบของระบบประสาทในโรคพาร์กินสัน: เป้าหมายในการป้องกันระบบประสาท? ประสาทวิทยามีดหมอ, 8(4), 382-397.

แมคเกียร์, พีแอล, & แมคเกียร์, อีอีจี (2008) โรคข้ออักเสบและโรคพาร์กินสัน ความผิดปกติของการเคลื่อนไหว 23 (อาหารเสริม 3), S239-S246

Tansey, MG และ Goldberg, MS (2010) การอักเสบในโรคพาร์กินสัน: เป้าหมายในการป้องกันระบบประสาท? บทวิจารณ์ธรรมชาติประสาทวิทยา, 6(1), 30-40

ไทส์มันน์, พี. และชูลซ์, เจบี (2004) ความเครียดออกซิเดชันและความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในโรคพาร์กินสัน วารสารการส่งผ่านประสาท 111(8) 1031-1050