เหตุใดยาแก้ปวดจำนวนมากจึงล้มเหลวในการทดลองพรีคลินิก คำตอบอยู่ที่วิธีที่เราวัดความเจ็บปวด

ในด้านการพัฒนายาแก้ปวด มีความเป็นจริงที่หลีกเลี่ยงไม่ได้มากขึ้นเรื่อยๆ:ตัวเลือกยาที่ "ดูมีประสิทธิภาพ" ในสัตว์ทดลองมักจะล้มเหลวเมื่อเข้าสู่การทดลองทางคลินิกของมนุษย์

ปัญหาไม่ได้มีรากฐานมาจากการออกแบบโมเลกุล การเลือกเป้าหมาย หรือแม้แต่โปรโตคอลทางคลินิกเท่านั้น การวิเคราะห์ย้อนหลังจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ ชี้ให้เห็นถึงปัจจัยที่ถูกมองข้ามมาอย่างยาวนาน:วิธีกำหนดและวัดความเจ็บปวดในระยะพรีคลินิก

ในแบบจำลองพรีคลินิกแบบดั้งเดิมหลายแบบ ความเจ็บปวดมักจะถูกทำให้ง่ายขึ้นเป็นตัวเลขเพียงไม่กี่ตัว:

• เวลาแฝงของเพลตร้อน-
• Tail-เวลาแฝงของการสะบัด
• เกณฑ์การกระตุ้นทางกล
• คะแนนบางส่วนในระดับคะแนนด้านพฤติกรรม

ตัวชี้วัดเหล่านี้ซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะ ได้สนับสนุนตรรกะการพัฒนาสำหรับยาแก้ปวดรุ่นหนึ่ง แต่ปัญหาอยู่ที่:ตัวชี้วัดเหล่านี้จะวัด "ภาพสะท้อน" ไม่ใช่ "ประสบการณ์ความเจ็บปวด"

ในสภาพแวดล้อมทางคลินิก-ในโลกความเป็นจริง ความเจ็บปวดไม่ใช่ปรากฏการณ์-ในมิติเดียว พร้อมกันนี้ประกอบด้วย:

• ส่วนประกอบทางประสาทสัมผัส(ความเข้มของการกระตุ้น, เกณฑ์)
• ผลกระทบของมอเตอร์(การเคลื่อนไหวบกพร่อง การเปลี่ยนแปลงน้ำหนัก-)
• การตอบสนองทางอารมณ์(ความวิตกกังวล ความเกลียดชัง การหลีกเลี่ยง)
• ด้านความรู้ความเข้าใจและความจำ(การหลีกเลี่ยงสถานที่ที่มีเงื่อนไข ผลกระทบระยะยาว-)

เมื่อเราแยกและวัดผลเพียงส่วนเล็กๆ ของประสบการณ์นี้ และคาดหวังให้ประสบการณ์นี้ทำนายความเจ็บปวดทั้งหมดของมนุษย์ได้ เรากำลังเตรียมขั้นตอนสำหรับความล้มเหลว

เมื่อมองย้อนกลับไปที่โครงการยาที่ล้มเหลวหลายโครงการเผยให้เห็นปัญหาเชิงโครงสร้างที่เกิดซ้ำ:

ระยะพรีคลินิกตรวจสอบการตอบสนองแบบ "กระตุ้น-แบบสะท้อน" ในขณะที่ระยะทางคลินิกต้องจัดการกับการตัดสินใจ "การรับรู้-อารมณ์-"

ในระหว่างการทดสอบในสัตว์ทดลอง ผู้ที่ได้รับยาแก้ปวดอาจประสบความสำเร็จ:

• เพิ่มเวลาแฝงของการตอบสนองต่อการกระตุ้นความร้อน
• ปรับปรุงคะแนนพฤติกรรมที่เฉพาะเจาะจง
• ทำงานได้ดีภายใต้-การกระตุ้นเฉียบพลันในระยะสั้น

แต่เมื่อย้ายเข้ามาในคลินิก ยาชนิดเดียวกันมักจะล้มเหลวในการปรับปรุงผู้ป่วย:

• ระดับการเคลื่อนไหวและกิจกรรมประจำวัน
• คุณภาพการนอนหลับ
• ความเจ็บปวด-ที่เกี่ยวข้องกับความทุกข์ทางอารมณ์
• คุณภาพชีวิตโดยรวม-ในระยะยาว

นี่ไม่ได้แปลว่ายานั้น "ไร้ประโยชน์" เสมอไป มีแนวโน้มจะหมายความอย่างนั้นมากกว่าในระยะพรีคลินิก เราล้มเหลวในการทดสอบมิติที่จำเป็นเพื่อให้มีประสิทธิภาพ

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีแนวโน้มที่ชัดเจนในการวิจัยเกี่ยวกับความเจ็บปวด:การประเมินกำลังเปลี่ยนจากจุดสิ้นสุดเดียวไปเป็นการผสมผสานจุดปลายอย่างเป็นระบบหลายมิติ

ตรรกะเบื้องหลังการเปลี่ยนแปลงนี้ตรงไปตรงมา:

• ความเจ็บปวดไม่ใช่เหตุการณ์ชั่วขณะ แต่เป็นสภาวะต่อเนื่อง
• ความเจ็บปวดเปลี่ยนรูปแบบพฤติกรรม ไม่ใช่แค่กระตุ้นปฏิกิริยาตอบสนองเท่านั้น
• องค์ประกอบทางอารมณ์และความทรงจำของความเจ็บปวดเป็นตัวกำหนดความเสี่ยงที่จะกลายเป็นอาการเรื้อรัง

ด้วยเหตุนี้ ทีม R&D จำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ จึงเริ่มมุ่งเน้นไปที่:

• การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่เกิดขึ้นเอง(มากกว่าการตอบสนองต่อสิ่งเร้าแบบพาสซีฟ)
• รูปแบบการแบกของมอเตอร์และน้ำหนัก-(เพื่อวัดผลกระทบเชิงหน้าที่)
• การหลีกเลี่ยงและการเรียนรู้แบบมีเงื่อนไข(เพื่อประเมินอารมณ์และความทรงจำ)
• สัญญาณทางสรีรวิทยา(EEG, fMRI และตัวชี้วัดทางชีวภาพอื่นๆ ที่แปลได้)

นี่ไม่เกี่ยวกับ "การเพิ่มความซับซ้อนในการทดลอง" เพื่อประโยชน์ของตัวเอง มันเป็นเรื่องเกี่ยวกับลดความน่าจะเป็นของความล้มเหลวในการแปล

ในระหว่างการเปลี่ยนแปลงนี้ ความสำคัญของโมเดลไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP)ได้ปรากฏชัดขึ้นเรื่อยๆ

เหตุผลชัดเจน:

• โครงสร้างระบบประสาทส่วนกลางมีความใกล้เคียงกับโครงสร้างของมนุษย์มาก
• การตอบสนองทางพฤติกรรมและอารมณ์ของพวกเขามีความซับซ้อนและมั่นคงมากขึ้น
• อนุญาตให้มีการประเมิน{0}}อย่างต่อเนื่องในระยะยาวโดยเลียนแบบสถานการณ์ทางคลินิกอย่างใกล้ชิดมากขึ้น

สนับสนุนการประเมินจุดสิ้นสุดขั้นสูง เช่น การแสดงออกทางสีหน้า (ระดับหน้าตาบูดบึ้ง) และการเรียนรู้แบบมีเงื่อนไข

สิ่งสำคัญที่สุดคือแบบจำลอง NHP เปลี่ยน "ความเจ็บปวด" จากปฏิกิริยาเฉื่อยให้เป็นสถานะที่สามารถสังเกตและระบุลักษณะได้อย่างเป็นระบบ

สิ่งนี้ช่วยให้นักวิจัยก้าวไปไกลกว่าการถาม:

• “สัตว์ตอบสนองต่อสิ่งเร้าหรือไม่?”
• และเริ่มถามว่า:
• "ความเจ็บปวดได้เปลี่ยนแปลงพฤติกรรม -การตัดสินใจ และจังหวะในแต่ละวันหรือไม่"

นี่แสดงถึงการยกระดับขั้นพื้นฐานในการประเมินพรีคลินิก

คำถามหลักที่ขับเคลื่อนการวิจัยและพัฒนายาแก้ปวดกำลังเปลี่ยนแปลงไป

ในอดีตเรามุ่งเน้นไปที่:

• ยาเพิ่มเกณฑ์ความเจ็บปวดหรือไม่?
• มันทำให้เวลาตอบสนองสั้นลงหรือไม่?

ขณะนี้โปรแกรมชั้นนำมุ่งเน้นไปที่:

• มันเพิ่มความคล่องตัวและกิจกรรมหรือไม่?
• ลดความเจ็บปวด-พฤติกรรมการหลีกเลี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการได้หรือไม่
• มันช่วยบรรเทาความเจ็บปวดทางอารมณ์ด้านลบได้หรือไม่?
• มีประสิทธิภาพในการต่อต้านอาการปวดเรื้อรังที่มีหลายแง่มุมหรือไม่?

คำถามเหล่านี้ไม่สามารถตอบได้ด้วยจุดสิ้นสุดเดียวพวกเขาต้องการระบบนิเวศการประเมินความเจ็บปวดที่สะท้อนความเป็นจริงทางคลินิก

เมื่อโปรแกรมยาแก้ปวดถึงขั้นการพัฒนาที่สำคัญ การประเมินที่สำคัญที่สุดมักจะไม่เกี่ยวกับการสร้าง "ผลลัพธ์เชิงบวกอีกหนึ่งรายการ" มันเกี่ยวกับการถามว่า:

• เรากำลังวัดจุดสิ้นสุดที่สำคัญต่อผู้ป่วยอย่างแท้จริงหรือไม่?
• จุดยุติเหล่านี้สามารถแปลและตีความทางคลินิกได้หรือไม่
• ถ้ายาใช้ไม่ได้ผล ความล้มเหลวนั้นจะให้ข้อมูลอันมีค่าหรือไม่?

จากมุมมองนี้อัพเกรดของคุณแบบจำลองความเจ็บปวดพรีคลินิกไม่ใช่การเพิ่มต้นทุน-แต่เป็นการฝึกต่อหน้า-การโหลดและการลดความเสี่ยง

ความยากลำบากในการพัฒนายาแก้ปวดใหม่ๆ ไม่เพียงเกิดจากความซับซ้อนของเป้าหมายเท่านั้น แต่ยังมาจากวิธีที่เราเข้าใจและวัด "ความเจ็บปวด" ด้วย

เมื่อเราเริ่มรักษาอาการปวดได้เป็นรัฐหลายมิติต่อเนื่องกันอย่างลึกซึ้งผสมผสานกับพฤติกรรมและอารมณ์ตรรกะของการออกแบบการศึกษาพรีคลินิกจะต้องมีการพัฒนาตามนั้น

วิวัฒนาการนี้อาจเป็นขั้นตอนเดียวที่สำคัญที่สุดที่การวิจัยและพัฒนายาแก้ปวดรุ่นต่อไปต้องทำ