การบาดเจ็บที่ไม่ใช่-การฆ่าตัวตาย- (NSSI) เป็นฟีโนไทป์ทางระบบประสาทจิตเวชที่ซับซ้อน ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมอารมณ์ที่ผิดปกติ การประมวลผลทางประสาทสัมผัสที่เปลี่ยนแปลงไป ความหุนหันพลันแล่น และความผิดปกติทางสังคม แบบจำลองของสัตว์ฟันแทะที่มีอยู่มักจะอาศัยพฤติกรรมทำร้ายตัวเอง-ที่เกิดจากเภสัชวิทยา และอาจไม่สามารถทำซ้ำลักษณะที่ฝังตัวทางสังคมที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติที่สังเกตได้ในผู้ป่วยได้อย่างสมบูรณ์
การศึกษาโดย Zhang และคณะ ลักษณะเฉพาะของพฤติกรรมทำร้ายตนเอง (SIB) ที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติในลิงแสมโดยใช้การประเมินพฤติกรรมแบบบูรณาการ ระบบประสาทต่อมไร้ท่อ เมแทบอโลมิก และการถ่ายภาพระบบประสาท เพราะลิงแสมแบ่งมากกว่าความคล้ายคลึงทางพันธุกรรม 93% กับมนุษย์และมีระบบ prefrontal และ limbic ที่คล้ายคลึงกัน โมเดลนี้อาจสนับสนุนการวิจัยเชิงแปลในการพัฒนายาทางประสาทจิตเวช
การวิเคราะห์เนื้อหาหลักของวรรณคดี
การสร้างโมเดล
ผู้สอบสวนได้ระบุตัวแล้วลิงแสม 10 ตัวที่ทำร้ายตัวเอง-ภายในอาณานิคมไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ที่จัดตั้งขึ้น สัตว์ห้าตัวแสดงอาการกัดมือ-เป็นหลัก ในขณะที่อีกห้าตัวแสดงอาการกัดขา- คะแนนเฉลี่ยของบาดแผลมีตั้งแต่3 ถึง 58และตอน SIB ตอนเดียวก็ดำเนินไป1.50 ± 0.22 sโดยเฉลี่ย
SIB เกิดขึ้นในกลุ่มที่ซ้ำกัน ประมาณ10% ของเหตุการณ์ความก้าวร้าวเกิดขึ้นก่อนการโจมตี SIBบ่งบอกว่าพฤติกรรมบางอย่างที่กำกับตนเอง-อาจเป็นไปตามความก้าวร้าวที่เปลี่ยนเส้นทางหรือความเร้าอารมณ์เฉียบพลัน
การศึกษารวม:
- การจดจำพฤติกรรมการเรียนรู้เชิงลึก 3- มิติ
- ปฏิสัมพันธ์ทางสังคมและการทดสอบผู้บุกรุกของมนุษย์
- หน่วยความจำการทำงานเชิงพื้นที่และการเรียนรู้แบบย้อนกลับ
- การตรวจพลาสม่าคอร์ติซอล เซโรโทนิน และออกซิโตซิน
- เมแทบอลิซึมของน้ำไขสันหลัง
- MRI โครงสร้าง MRI การแพร่กระจาย และ fMRI สถานะพัก-
- การแทรกแซงคีตามีนขนาดต่ำ-
จุดสิ้นสุดที่สำคัญ
ประสิทธิภาพหลัก-จุดสิ้นสุดที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ ความถี่ SIB ที่เกิดขึ้นเอง ระยะเวลาของตอน คะแนนของบาดแผล กิจกรรมของหัวรถจักร ปฏิสัมพันธ์ทางสังคม การตอบสนองต่อประสาทสัมผัสและความเจ็บปวด ประสิทธิภาพการรับรู้ ตัวชี้วัดทางชีวภาพของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ เส้นทางเมแทบอลิซึม โครงสร้างสมองและการเชื่อมต่อ
เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม ลิงแสม SIB แสดงกิจกรรมรายวันที่ต่ำกว่า รวมถึงจำนวนเวกเตอร์สูงสุด-ที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (P=0.03) และจำนวนกิจกรรมต่อการแข่งขันต่อชั่วโมง (P=0.04) SIB ในตอนเช้าเด่นชัดกว่า โดยมีระยะเวลานานกว่า (P=0.011) และความถี่ที่สูงกว่า (P=0.027) มากกว่าในช่วงบ่าย
ตรวจพบความบกพร่องทางสติปัญญาด้วย ลิงแสม SIB ต้องการเซสชันเพิ่มเติมเพื่อให้ถึงเกณฑ์หน่วยความจำการทำงานเชิงพื้นที่ที่ B=0 วินาที (P=0.001) ที่ B=3 วินาที ประสิทธิภาพลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเวลาหน่วงเวลา 3, 6, 9, 12 และ 15 วินาที โดยมีความสอดคล้องกันPค่า 0.034, 0.024, 0.021, 0.005 และ 0.028
การค้นพบที่สำคัญ
การศึกษาระบุฟีโนไทป์หลายมิติที่เกี่ยวข้องกับประสาทวิทยาเชิงการแปล:
- การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม:การเคลื่อนไหวลดลง ปฏิสัมพันธ์ทางสังคมลดลง การตอบสนองในการป้องกันบกพร่อง และพฤติกรรมการสำรวจที่ผิดปกติ
- การเปลี่ยนแปลงทางประสาทสัมผัสและการรับรู้:การทำงานของประสาทสัมผัสบกพร่อง ลดความไวต่อความเจ็บปวด ความจำในการทำงานเชิงพื้นที่บกพร่อง และการเรียนรู้การกลับรายการช้าลง
- การเปลี่ยนแปลงของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ:คอร์ติซอลในพลาสมาลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (P = 0.003) และเซโรโทนิน (P = 0.046) โดยมีแนวโน้มไปทางออกซิโตซินที่ลดลง
- การเปลี่ยนแปลงทางเมแทบอลิซึม: 969 สารตรวจพบได้แก่สารอนุพันธ์ 30 ชนิด: 20 ดาวน์-ถูกควบคุมและ10 ขึ้นไป-ได้รับการควบคุม. กิจกรรมโดปามิเนอร์จิคไซแนปส์และการส่งสัญญาณฟอสฟาติดิลโนซิทอลถูกควบคุม- ในขณะที่วิถีการย่อยคาร์โบไฮเดรตได้รับการควบคุม-
- การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างสมอง:ต่อมทอนซิลขยายใหญ่ (P = 0.002) สมองส่วนกลางขยายใหญ่ขึ้น (P = 0.002) โพรงที่ขยายใหญ่ขึ้น (พี < 0.001) และลดปริมาณสสารสีเทาในสมองทั้งหมด- (P = 0.010). เนื้อเทาของกลีบหน้าผาก-ลดลง (P = 0.017).
- การเปลี่ยนแปลงการเชื่อมต่อ:การเชื่อมต่อเชิงโครงสร้างมีความแข็งแกร่งมากขึ้นระหว่างสมองกลีบข้างและสมองกลีบท้ายทอย (P = 0.001) และระหว่างกลีบหน้าผากและโครงสร้างใต้เยื่อหุ้มสมอง (P = 0.005). การเชื่อมต่อการทำงานในสถานะพัก-จะสูงขึ้นระหว่างสมองส่วนหน้าและสมองข้างขม่อม (P ที่ไม่ถูกแก้ไข=0.005).
- ผลทางเภสัชวิทยา:คีตามีนบริหารที่1.0 มก./กกสัปดาห์ละสองครั้งสำหรับ3.5 สัปดาห์ไม่ได้ทำให้คะแนนบาดแผล พฤติกรรม น้ำหนักตัว คอร์ติซอล เซโรโทนิน หรือออกซิโตซินดีขึ้น
ข้อจำกัดของระเบียบวิธีและการเสริมการปฏิบัติของพริซิส
การศึกษานี้ให้กรอบการทำงานด้านการแปลที่มีคุณค่า แต่ควรพิจารณาข้อจำกัดหลายประการ กลุ่ม SIB มีขนาดเล็ก โดยมีการเปรียบเทียบพฤติกรรมและการถ่ายภาพระบบประสาทที่เกี่ยวข้องเท่านั้นลิงแสม 3 ตัวและลิงควบคุม 3 ตัว. การสังเกตจังหวะทางชีวภาพดำเนินไปเท่านั้น3 วันติดต่อกันและการถ่ายทอดสู่สภาพแวดล้อมใหม่อาจมีอิทธิพลต่อพฤติกรรม นอกจากนี้ แบบจำลองสัตว์ไม่สามารถจำลองเจตนาส่วนตัวที่เกี่ยวข้องกับ NSSI ของมนุษย์ได้
สำหรับการพัฒนายา ข้อจำกัดเหล่านี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในฟีโนไทป์ที่ได้มาตรฐาน การติดตามตามยาว และเกณฑ์ประสิทธิภาพที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ที่ Prisys Biotech การศึกษาของ NHP สามารถเสริมสร้างความเข้มแข็งผ่าน:
- ฟีโนไทป์พฤติกรรมเชิงปริมาณรวมถึงการวิเคราะห์วิดีโออัตโนมัติ การติดตามกิจกรรม การให้คะแนนปฏิสัมพันธ์ทางสังคม และการประเมินความถี่ SIB ระยะเวลา และความรุนแรงของบาดแผลตามยาว
- จุดสิ้นสุดการแปลแบบรวมผสมผสานพยาธิวิทยาทางคลินิก ตัวชี้วัดทางชีวภาพของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ เภสัชจลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ การถ่ายภาพด้วย MRI{0}} และการวิเคราะห์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของเนื้อเยื่อหรือของเหลวภายในการออกแบบการศึกษาแบบควบคุม
ความสามารถเหล่านี้สามารถช่วยให้ผู้สนับสนุนแยกแยะความแปรปรวนของพฤติกรรมที่เกิดขึ้นเองจากการรักษา-ผลกระทบที่เกี่ยวข้อง และปรับปรุงความสามารถในการตีความของประสิทธิภาพของเอ็นเอชพีข้อมูล.
ความสำคัญเชิงปฏิบัติสำหรับการวิจัยและพัฒนายา
งานนี้แสดงให้เห็นว่า SIB ที่เกิดขึ้นเองในลิงแสมอาจทำหน้าที่เป็นแบบจำลอง NHP ที่ใช้ฟีโนไทป์-สำหรับการประเมินการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การควบคุมอารมณ์ ความหุนหันพลันแล่น การประมวลผลทางประสาทสัมผัส การรับรู้ และวงจรคอร์ติโคลิมบิก
สำหรับโปรแกรมทางเภสัชกรรม แบบจำลองอาจมีประโยชน์อย่างยิ่งเมื่อเลือกจุดสิ้นสุดตามกลไกการออกฤทธิ์ การแทรกแซงแกนซีโรโทเนอร์จิคหรือความเครียด-อาจจำเป็นต้องมีโปรไฟล์คอร์ติซอลและเซโรโทนิน ในขณะที่การบำบัดด้วยระบบประสาทส่วนกลางที่มุ่งเป้าไปที่การควบคุมผู้บริหารอาจได้รับประโยชน์จากหน่วยความจำการทำงานเชิงพื้นที่ การเรียนรู้แบบกลับด้าน MRI โครงสร้าง และ-จุดสิ้นสุดการเชื่อมต่อสถานะการพัก
การไม่มีประสิทธิภาพเมื่อใช้คีตามีนขนาดต่ำ-ยังแสดงให้เห็นหลักการการแปลที่สำคัญอีกด้วย: ยาที่มีฤทธิ์ทางคลินิกในประชากรผู้ป่วยที่กำหนดอาจไม่ให้การตอบสนองแบบเดียวกันในกลุ่ม NHP ที่ไม่มีโรคที่สอดคล้องกัน-ฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้อง การเลือกหัวเรื่องอย่างระมัดระวัง การแบ่งชั้นพื้นฐาน การเพิ่มประสิทธิภาพเส้นทางและขนาดยา และการติดตามเภสัชพลศาสตร์ตามยาวจึงมีความสำคัญ
โดยรวมแล้ว ลิงแสม SIB ที่เกิดขึ้นเองควรได้รับการพิจารณาว่าเป็นแบบจำลองของเอนโดฟีโนไทป์ที่มีการแปลเฉพาะ มากกว่าการสืบพันธุ์ NSSI ของมนุษย์โดยสมบูรณ์ เมื่อรวมกับการวัดปริมาณเชิงพฤติกรรมที่เข้มงวดและการวิเคราะห์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพหลายรูปแบบ แบบจำลองจะสามารถรองรับ-การคัดกรองตามกลไกและการพิสูจน์พรีคลินิก-ของ-การศึกษาแนวคิด
ข้อมูลอ้างอิง
จาง ยี่-L, เฉียว ยี่-C, จี ยี่-C, และคณะการศึกษาพฤติกรรมทำร้ายตัวเองโดยธรรมชาติ-และการถ่ายภาพระบบประสาทในลิงแสม ดอย: 10.34133/research.0782
หากต้องการหารือเกี่ยวกับการออกแบบการศึกษา กลยุทธ์ตัวชี้วัดทางชีวภาพ และการประเมินประสิทธิภาพการแปล โปรดติดต่อ Prisys Biotech เพื่อปรับแต่งการประเมินประสิทธิภาพยาด้านประสาทจิตเวชของ NHP และบริการด้านพฤติกรรมและการถ่ายภาพประสาทแบบบูรณาการ.
