แบบจำลองประสิทธิภาพ MIDD และ NHP ในการพัฒนายาแบบแปล

การพัฒนายาใหม่เป็นกระบวนการที่ยาวนานและไม่แน่นอน ก่อนที่ผู้สมัครจะเข้าสู่การพัฒนาทางคลินิก นักวิจัยจะต้องตัดสินใจโดยพิจารณาจากเภสัชวิทยา เภสัชจลนศาสตร์ ตัวชี้วัดทางชีวภาพ พิษวิทยา ชีววิทยาของโรค และความเข้าใจที่เปลี่ยนแปลงไปเกี่ยวกับวิธีการทำงานของยาในมนุษย์

หลายปีที่ผ่านมา การตัดสินใจเหล่านี้อาศัยการศึกษาในสัตว์เป็นอย่างมาก รวมถึงการศึกษาเกี่ยวกับสัตว์ฟันแทะและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่ไม่ใช่มนุษย์ การศึกษาดังกล่าวยังคงมีความสำคัญ แต่ผลลัพธ์ไม่สามารถถ่ายโอนจากสปีชีส์หนึ่งไปยังอีกสปีชีส์หนึ่งได้ ความแตกต่างในด้านเมแทบอลิซึม การแสดงออกของเป้าหมาย การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน กลไกการเกิดโรค และการสัมผัสกับยาอาจส่งผลต่อการแปลผลทางคลินิก

นี่คือความท้าทายที่โมเดล-การพัฒนายาอย่างมีข้อมูล, หรือMIDDพยายามที่จะอยู่ MIDD ไม่ใช่เทคนิคการสร้างแบบจำลองเดียว และไม่ได้หมายถึงการแทนที่การทดลองด้วยการจำลองด้วยคอมพิวเตอร์ เป็นแนวทางการพัฒนาที่รวบรวมหลักฐานประเภทต่างๆ และใช้เพื่อสนับสนุนการตัดสินใจเชิงปฏิบัติตลอดกระบวนการพัฒนายา

คำถามสำคัญไม่ได้อยู่ที่ว่าโปรแกรมสร้างข้อมูลได้มากเพียงใด แต่อยู่ที่ว่าหลักฐานที่มีอยู่สามารถช่วยทีมพัฒนาในการตัดสินใจได้ดีขึ้นเกี่ยวกับขนาดยา การออกแบบการศึกษา การเลือกผู้ป่วย ประสิทธิภาพ หรือความเสี่ยงหรือไม่

MIDD ใช้แบบจำลองเชิงปริมาณและความรู้ทางวิทยาศาสตร์เพื่อเชื่อมโยงการค้นพบจากขั้นตอนต่างๆ ของการพัฒนายา ซึ่งอาจรวมถึงข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ ศักยภาพภายนอกร่างกาย ผลลัพธ์ของตัวชี้วัดทางชีวภาพ แบบจำลองโรค ประสบการณ์ทางคลินิกในอดีต และข้อมูลทางคลินิกหรือในโลกจริง-

ตัวแบบจำลองอาจมีตั้งแต่การวิเคราะห์การตอบสนองต่อการสัมผัส-ที่ค่อนข้างง่าย ไปจนถึงแบบจำลองทางเภสัชจลนศาสตร์ของระบบทางเภสัชจลนศาสตร์หรือเชิงปริมาณที่มีรายละเอียดมากขึ้น วิธีการที่เหมาะสมขึ้นอยู่กับคำถามที่ถูกถาม

ตัวอย่างเช่น ทีมพัฒนาอาจจำเป็นต้องประมาณช่วงการสัมผัสที่ใช้งานอยู่ เลือกขนาดยาเริ่มต้นสำหรับการศึกษาแรก-ใน-ของมนุษย์ ทำความเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างการมีส่วนร่วมของเป้าหมายและการตอบสนองทางเภสัชวิทยา หรือพิจารณาว่าตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเหมาะสำหรับการใช้งานทางคลินิกหรือไม่ คำถามเหล่านี้ต้องการหลักฐานประเภทต่างๆ และระดับการสร้างแบบจำลองที่แตกต่างกัน

ดังนั้นจึงไม่ควรตัดสิน MIDD จากความซับซ้อนของสูตร คุณค่าของมันอยู่ที่ว่าจะปรับปรุงการตัดสินใจในการพัฒนาที่แท้จริงหรือไม่ และทำให้เหตุผลที่อยู่เบื้องหลังการตัดสินใจนั้นโปร่งใสมากขึ้น

ความสนใจที่เพิ่มขึ้นใน MIDD, สารออร์แกนอยด์, อวัยวะ-บน-ระบบชิป และปัญญาประดิษฐ์ บางครั้งทำให้เกิดความรู้สึกว่าการศึกษาในสัตว์กำลังล้าสมัย นี่เป็นการตีความที่ง่ายเกินไป

MIDD ไม่ได้กำหนดให้มีการใช้หรือลบวิธีการทดลองใดๆ เป็นพิเศษ แต่จะถามว่าหลักฐานใดที่เกี่ยวข้องกับคำถามทางวิทยาศาสตร์หรือการพัฒนาที่กำหนดไว้ ในบางโปรแกรม แบบจำลองประสิทธิภาพของไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์อาจให้ข้อมูลที่ยากต่อการรับจากระบบอื่น

สิ่งนี้อาจเกี่ยวข้องเป็นพิเศษกับชีววิทยา โรคที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน- โปรแกรมระบบประสาทส่วนกลาง การบำบัดด้วยเซลล์และยีน และผู้สมัครยาที่พุ่งเป้าไปที่เป้าหมายที่มีความคล้ายคลึงกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างมนุษย์และไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ ในสภาพแวดล้อมเหล่านี้ การศึกษาของ NHP อาจมีส่วนช่วยให้เกิดความเข้าใจในการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย กิจกรรมทางเภสัชวิทยา การเปลี่ยนแปลงตัวชี้วัดทางชีวภาพ -ความสัมพันธ์ในการตอบสนองของการสัมผัส หรือความสอดคล้องของกลไกในสายพันธุ์ต่างๆ

จุดประสงค์ไม่ใช่เพื่อปฏิบัติต่อข้อมูล NHP เหมือนเป็นมาตรฐานทองคำอย่างไม่ต้องสงสัย เช่นเดียวกับหลักฐานพรีคลินิกทั้งหมด การค้นพบของ NHP มีจุดแข็งและข้อจำกัด การสนับสนุนจะยิ่งใหญ่ที่สุดเมื่อแบบจำลองมีความเกี่ยวข้องทางชีวภาพ จุดสิ้นสุดได้รับการคัดเลือกอย่างดี และการศึกษาได้รับการออกแบบโดยมีวัตถุประสงค์ในการแปลที่ชัดเจน

ในกรอบงาน MIDD ไฟล์การศึกษาประสิทธิภาพของ NHPดังนั้นจึงเข้าใจได้ดีที่สุดว่าเป็นส่วนสำคัญส่วนหนึ่งของเครือข่ายหลักฐานที่กว้างขึ้น ผลลัพธ์สามารถตีความร่วมกับข้อมูลภายนอกร่างกาย การศึกษาเกี่ยวกับสัตว์ฟันแทะ การวิเคราะห์ PK และ PD การค้นพบตัวชี้วัดทางชีวภาพ ความเข้าใจด้านกลไก และ-ข้อมูลของมนุษย์-เมื่อมีข้อมูล

ประโยชน์ของการศึกษาประสิทธิผลขึ้นอยู่กับว่าการรักษาให้ผลที่สามารถวัดผลได้หรือไม่ การศึกษาที่มีคุณค่าในการแปลควรช่วยอธิบายสภาวะที่ผลกระทบเกิดขึ้นและสิ่งที่ค้นพบอาจแจ้งพัฒนาการทางคลินิกอย่างไร

ตัวอย่างเช่น การศึกษา NHP สามารถช่วยแสดงคุณลักษณะความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยา การได้รับสัมผัส การมีส่วนร่วมในเป้าหมาย การตอบสนองของตัวชี้วัดทางชีวภาพ และผลทางเภสัชวิทยา เมื่อรวบรวมข้อมูลเหล่านี้ควบคู่ไปกับการวัด PK และ PD ที่เหมาะสม ข้อมูลเหล่านั้นอาจสนับสนุน-การวิเคราะห์การตอบสนองของการสัมผัส และช่วยแยกแยะการสัมผัสที่เกิดขึ้นจริงจากปริมาณที่ก่อให้เกิดผลภายใต้เงื่อนไขการทดลองที่จำกัดเท่านั้น

การศึกษาอาจช่วยชี้แจงกลไกทางชีววิทยาด้วย ผลที่สังเกตได้สอดคล้องกับตัวชี้วัดทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องหรือไม่ ตัวชี้วัดทางชีวภาพเชื่อมโยงกับการมีส่วนร่วมของเป้าหมายหรือเพียงเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงขั้นปลายน้ำหรือไม่ การตอบสนองสอดคล้องกันในสัตว์และเกี่ยวข้องกับการสัมผัสยาหรือไม่? คำถามเหล่านี้มีความสำคัญเมื่อมีการใช้การค้นพบพรีคลินิกเพื่อพัฒนาสมมติฐานทางคลินิก

สิ่งนี้ไม่ได้หมายความว่าผลลัพธ์ของ NHP จะสามารถทำนายผลลัพธ์ในมนุษย์ได้อย่างสมบูรณ์แบบ งานแปลมักเกี่ยวข้องกับความไม่แน่นอนเสมอ วัตถุประสงค์คือเพื่ออธิบายหลักฐานอย่างรอบคอบ ระบุความไม่แน่นอน และใช้หลักฐานที่รวมกันเพื่อลดโอกาสของการตัดสินใจทางคลินิกที่ไม่เหมาะสม

คุณภาพของโมเดล-กลยุทธ์ที่ได้รับข้อมูลมานั้นขึ้นอยู่กับคุณภาพและความเกี่ยวข้องของข้อมูลที่ใช้ในการสร้าง การศึกษาอาจดำเนินการได้ดีในทางเทคนิคและยังคงให้คุณค่าที่จำกัดสำหรับการแปลทางคลินิก หากจุดสิ้นสุด กำหนดการสุ่มตัวอย่าง หรือแบบจำลองโรคไม่สอดคล้องกับการตัดสินใจที่ผู้สนับสนุนจำเป็นต้องทำ

นี่คือเหตุผลที่ควรกำหนดคำถามการพัฒนาก่อนที่การออกแบบการศึกษาจะเสร็จสิ้น การศึกษาที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อพิสูจน์กลไกอาจต้องใช้แบบจำลองที่แตกต่างกันและจุดยุติที่แตกต่างจากการศึกษาที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อสนับสนุนการเลือกขนาดยาหรือการแปลตัวชี้วัดทางชีวภาพ

สำหรับการวิจัยประสิทธิภาพของ NHP จุดสิ้นสุดทางเภสัชพลศาสตร์ที่เกี่ยวข้องทางคลินิกและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพอาจมีคุณค่าอย่างยิ่ง ควรพิจารณาการสุ่มตัวอย่าง PK และ PD ร่วมกันเพื่อให้สามารถประเมินความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและผลกระทบได้ ในกรณีที่เหมาะสม การออกแบบการศึกษาควรช่วยให้ผู้วิจัยเข้าใจช่วงเวลาของการตอบสนอง ความคงทนของผล และความสัมพันธ์ระหว่างฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและความสามารถในการทนต่อยา

ข้อมูลผลลัพธ์ควรมีลักษณะเฉพาะที่ดีเพียงพอเพื่อรองรับการวิเคราะห์และการบูรณาการในภายหลัง คำจำกัดความปลายทางที่ชัดเจน วิธีการตรวจสอบย้อนกลับ การควบคุมที่เหมาะสม และเอกสารประกอบที่สอดคล้องกันไม่ได้เป็นเพียงรายละเอียดด้านการบริหารจัดการเท่านั้น พวกเขากำหนดความมั่นใจว่าข้อค้นพบนี้สามารถนำไปใช้ในแพ็คเกจการแปลที่กว้างขึ้นได้อย่างไร

ความเข้าใจผิดที่พบบ่อยคือโมเดลที่ซับซ้อนมากขึ้นย่อมทำให้การตัดสินใจในการพัฒนาดีขึ้น ในทางปฏิบัติ ความซับซ้อนของโมเดลควรสะท้อนถึงคำถาม ข้อมูลที่มีอยู่ และผลที่ตามมาของความผิดพลาด

การวิเคราะห์การตอบสนองที่ค่อนข้างง่าย-อาจเหมาะสมสำหรับการเปรียบเทียบผู้สมัครในช่วงแรกๆ PBPK หรือแบบจำลอง PK แบบกลไก-ที่มีรายละเอียดมากขึ้นอาจเหมาะสมเมื่อทีมงานกำลังพิจารณาการเลือกขนาดยาในคนเป็นอันดับแรก-ใน- ความแปรปรวนหลายแหล่ง หรือความแตกต่างระหว่างสายพันธุ์-ที่สำคัญ

หลักการเดียวกันนี้ใช้กับข้อมูลที่สร้างขึ้นในการศึกษาประสิทธิภาพของ NHP การสร้างแบบจำลองควรชี้แจงความสัมพันธ์ระหว่างผลการศึกษาและการตัดสินใจในการพัฒนาครั้งต่อไป ไม่ควรเพิ่มเพียงเพื่อให้รายงานดูมีความก้าวหน้ามากขึ้น

แนวทาง-สำหรับ-วัตถุประสงค์อาจเกี่ยวข้องกับการวิเคราะห์เชิงพรรณนา - การสร้างแบบจำลองการตอบสนอง การวิเคราะห์ตัวชี้วัดทางชีวภาพ การเปรียบเทียบข้าม-สายพันธุ์ หรือการวิเคราะห์สถานการณ์ การรวมกันที่เหมาะสมนั้นขึ้นอยู่กับยา รูปแบบโรค ระยะการพัฒนา และคำถามที่ผู้สนับสนุนต้องตอบ

MIDD มักถูกกล่าวถึงว่าเป็นวินัยในการสร้างแบบจำลอง แต่การใช้งานที่ประสบความสำเร็จยังขึ้นอยู่กับการวางแผนและดำเนินการศึกษาเชิงทดลองด้วย เภสัชวิทยา, PK, PD, การวิเคราะห์ทางชีวภาพ, การพัฒนาตัวชี้วัดทางชีวภาพ, การวิเคราะห์ข้อมูล และกลยุทธ์ด้านกฎระเบียบ จำเป็นต้องเชื่อมโยงกันตั้งแต่ต้น แทนที่จะจัดการเป็นกิจกรรมเดี่ยวๆ

ที่มีความเฉพาะทางCRO ประสิทธิภาพของ NHPสามารถสนับสนุนกระบวนการนี้โดยการช่วยผู้สนับสนุนแปลคำถามเพื่อการพัฒนาให้เป็นการออกแบบการศึกษาเชิงปฏิบัติ ซึ่งอาจรวมถึงการเลือกชนิดพันธุ์และแบบจำลองโรคที่เกี่ยวข้อง การกำหนดประสิทธิภาพและจุดสิ้นสุดของตัวชี้วัดทางชีวภาพ การประสานงานการสุ่มตัวอย่าง PK และ PD และการตีความข้อมูลผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกับกลยุทธ์ทางคลินิกที่ตั้งใจไว้

ความร่วมมือที่เป็นประโยชน์ที่สุดไม่ได้จำกัดอยู่แค่เพียงการส่งรายงานการศึกษาขั้นสุดท้ายเท่านั้น โดยเกี่ยวข้องกับการทำความเข้าใจว่าการศึกษาวิจัยจะถูกนำมาใช้อย่างไร การตัดสินใจใดที่คาดว่าจะสนับสนุน และข้อจำกัดใดที่ควรได้รับการพิจารณาเมื่อนำผลการวิจัยไปรวมกับหลักฐานอื่นๆ

นี่เป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับโปรแกรมที่การศึกษาประสิทธิภาพของ NHP ได้รับการคาดหวังให้มีส่วนช่วยในแพ็คเกจการแปลที่กว้างขึ้น แทนที่จะทำหน้าที่เป็นการสาธิตกิจกรรมแบบแยกส่วน

อนาคตของการพัฒนาพรีคลินิกไม่น่าจะถูกกำหนดโดยตัวเลือกระหว่างการศึกษาในสัตว์ทดลองกับเทคโนโลยีที่ใหม่กว่า ในทางปฏิบัติ โครงการพัฒนายาจะยังคงใช้ระบบที่แตกต่างกัน โดยแต่ละระบบได้รับการประเมินตามความเกี่ยวข้องทางชีวภาพ ความน่าเชื่อถือทางเทคนิค การใช้ตามวัตถุประสงค์ และความสามารถในการจัดการกับแหล่งที่มาของความไม่แน่นอนเฉพาะ

สำหรับบางโปรแกรม ระบบเซลล์ของมนุษย์ สารอินทรีย์ หรือวิธีคำนวณอาจให้หลักฐานที่มีข้อมูลสูง สำหรับรูปแบบอื่นๆ แบบจำลองประสิทธิภาพของ NHP ที่ได้รับการออกแบบอย่างเหมาะสมอาจยังคงมีคุณค่า เนื่องจากได้รวบรวมแง่มุมต่างๆ ของเภสัชวิทยา สรีรวิทยา หรือชีววิทยาเป้าหมายที่ไม่ได้นำเสนออย่างเพียงพอในที่อื่น

ประเด็นสำคัญคือการเชื่อมโยงหลักฐานอย่างไร การศึกษา NHP ที่มีประโยชน์ควรช่วยให้ทีมพัฒนาไม่เพียงแต่เข้าใจถึงผลกระทบที่เกิดขึ้นเท่านั้น แต่ยังรวมถึงสาเหตุที่มันเกิดขึ้น การสัมผัสอะไรที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพตัวใดที่สนับสนุนการตีความ และวิธีที่การค้นพบอาจแจ้งการวิจัยทางคลินิก

นี่คือทิศทางที่ MIDD กำลังดำเนินการพัฒนาพรีคลินิก โดยอยู่ห่างจากผลลัพธ์ที่แยกออกมา และไปสู่การตีความหลักฐานที่มุ่งเน้นการบูรณาการ โปร่งใส และการตัดสินใจ-มากขึ้น

MIDD แสดงถึงการเปลี่ยนแปลงจากการพึ่งพาผลการทดลองแต่ละรายการเป็นการบูรณาการหลักฐานหลายแหล่งเพื่อสนับสนุนการตัดสินใจในการพัฒนายา

การเปลี่ยนแปลงนี้ไม่ได้ทำให้การศึกษาประสิทธิภาพของ NHP ไม่เกี่ยวข้อง โดยให้ความสำคัญกับวัตถุประสงค์ทางวิทยาศาสตร์ ความเกี่ยวข้องทางชีวภาพ การออกแบบการศึกษา และความเชื่อมโยงกับคำถามทางคลินิก เมื่อเลือกและดำเนินการอย่างเหมาะสม แบบจำลอง NHP สามารถให้ข้อมูลอันมีคุณค่าเกี่ยวกับกลไก เภสัชวิทยา ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ -ความสัมพันธ์ในการตอบสนองของการสัมผัส และศักยภาพในการแปล

สำหรับนักพัฒนายา วัตถุประสงค์ไม่ใช่การเลือกระหว่างการศึกษาเชิงทดลองและแบบจำลองทางคอมพิวเตอร์ คือการกำหนดคำถามการพัฒนาก่อนแล้วจึงรวบรวมชุดหลักฐานซึ่งแต่ละวิธีใช้เพื่อวัตถุประสงค์ที่สามารถรองรับได้อย่างน่าเชื่อถือที่สุด

ในฐานะ CRO พรีคลินิกเฉพาะทางPrisys Biotech รองรับการศึกษาประสิทธิภาพของ NHPออกแบบโดยคำนึงถึงวัตถุประสงค์ในการแปลและเหมาะสมกับ-สำหรับ-คำถามในการพัฒนาตามวัตถุประสงค์. โดยผสมผสานการออกแบบการศึกษา เภสัชวิทยาการประเมิน PK/PDตัวชี้วัดทางชีวภาพ และการตีความข้อมูล Prisys Biotech ช่วยให้ผู้สนับสนุนสร้างหลักฐานที่สามารถนำไปสู่กลยุทธ์ MIDD ที่มีข้อมูลมากขึ้น

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค