การเชื่อมช่องว่างการแปลในการบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์ของระบบประสาทส่วนกลาง:เหตุใดโมเดลไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์จึงขาดไม่ได้
จากความหลากหลายในการกระจายตัวทางชีวภาพไปจนถึงการส่งมอบที่แม่นยำ-มุมมองการแปลที่ได้รับแจ้งจากความก้าวหน้าล่าสุด
การแนะนำ
ความสำเร็จทางคลินิกของการบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์ (OTs) ซึ่งมีตัวอย่างโดยตัวแทน เช่น นูซิเนอร์เซน ได้เปลี่ยนรูปแบบการรักษาโรคความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) วิธีการที่ใช้แอนติเซนส์โอลิโกนิวคลีโอไทด์ (ASOs) และ siRNA- ในปัจจุบันนำเสนอความจำเพาะของโมเลกุลที่ไม่เคยมีมาก่อนสำหรับโรคทางระบบประสาทและโรคทางจิตเวชที่เลือกสรร
แม้จะมีความก้าวหน้าที่สำคัญในด้านเคมีและการมีส่วนร่วมในเป้าหมาย แต่ความท้าทายในการแปลขั้นพื้นฐานยังคงไม่ได้รับการแก้ไข:วิธีส่งมอบการบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์อย่างน่าเชื่อถือผ่านอุปสรรคเลือดและสมอง และเข้าสู่บริเวณสมองที่เกี่ยวข้องทางคลินิกที่ระดับความเข้มข้นของการรักษา.
บทวิจารณ์ที่ครอบคลุมล่าสุดในชีวเภสัชภัณฑ์และการกำจัดยาตรวจสอบการกระจายตัวทางชีวภาพของ CNS ของ OTs ข้ามสายพันธุ์อย่างเป็นระบบ ข้อสรุปประการหนึ่งโดดเด่นด้วยความสำคัญในการแปลเป็นพิเศษ:ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP)- ไม่เพียงแต่เป็นแบบจำลองด้านความปลอดภัยที่ยืนยันได้เท่านั้น แต่ยังเป็นระบบที่จำเป็นสำหรับการเปิดเผยความเป็นจริงในการกระจายตัวทางชีวภาพซึ่งโดยพื้นฐานแล้วไม่สามารถเข้าถึงได้ในสัตว์ฟันแทะ.
จากข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้ Prisys Biotech สรุปว่าเหตุใดแบบจำลอง NHP จึงขาดไม่ได้สำหรับการพัฒนาโอลิโกนิวคลีโอไทด์ของระบบประสาทส่วนกลาง-และวิธีที่เทคโนโลยีการนำส่งและการถ่ายภาพขั้นสูงสามารถนำไปใช้เพื่อลดความเสี่ยง-การแปลทางคลินิก
1. "กับดักหนู": ความสม่ำเสมอที่ชัดเจนในการกระจายของสมอง
แบบจำลองสัตว์ฟันแทะยังคงใช้กันอย่างแพร่หลายในการประเมินช่องไขสันหลัง (IT)หรือintracerebroventricular (ICV)การให้ยารักษาโรคโอลิโกนิวคลีโอไทด์ ในหนูและหนูแรท โปรไฟล์การสัมผัสของระบบประสาทส่วนกลางมักจะดูดี โดยมีการกระจายที่ค่อนข้างสม่ำเสมอขยายไปยังบริเวณสมองส่วนลึกหลังการให้น้ำไขสันหลัง
อย่างไรก็ตาม ความสม่ำเสมอที่เห็นได้ชัดนี้ทำให้เข้าใจผิด
เมื่อขนาดสมองและไดนามิกของ CSF ขยายไปสู่ขนาดของมนุษย์รูปแบบการกระจายสินค้าเปลี่ยนแปลงไปอย่างมาก. สิ่งที่ปรากฏว่าเป็นการเจาะเนื้อเยื่อที่มีประสิทธิภาพในสัตว์ฟันแทะมักจะล้มเหลวในการแปลเมื่อความซับซ้อนทางกายวิภาคและพลศาสตร์ของไหลที่สมจริงถูกนำมาใช้ การพึ่งพาข้อมูลของสัตว์ฟันแทะเพียงอย่างเดียวจึงเสี่ยงที่จะประเมินความเป็นไปได้ทางคลินิกสูงเกินไป- โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่นิวเคลียสของสมองส่วนลึก
2. สิ่งที่ NHP เปิดเผย: ความเป็นจริงของการแพร่กระจายของระบบประสาทส่วนกลางที่แตกต่างกัน
การศึกษาในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์-แสดงให้เห็นอย่างต่อเนื่องความแตกต่างที่ทำเครื่องหมายไว้ในการกระจายโอลิโกนิวคลีโอไทด์ตามการให้ยา IT หรือ ICV โดยทั่วไปการสัมผัสกับยาจะสูงที่สุดใกล้กับพื้นผิวเปลือกนอกและถังเก็บน้ำไขสันหลัง ในขณะที่ความเข้มข้นในโครงสร้างลึก-เช่น striatum นิวเคลียสหาง และปูตาเมน-จะลดลงอย่างมาก
ปรากฏการณ์นี้สะท้อนถึงข้อจำกัดพื้นฐานทางชีวฟิสิกส์มากกว่าความล้มเหลวในการกำหนดสูตร ในสมองของไพรเมตการไหลของน้ำไขสันหลังจำนวนมากจะชำระล้างสารประกอบไปยังถังเก็บน้ำภายนอกอย่างรวดเร็วแซงหน้าการแพร่กระจายแบบพาสซีฟไปสู่เนื้อเยื่อส่วนลึก ด้วยเหตุนี้ กลยุทธ์การนำส่งที่มีข้อจำกัด-ซึ่งปรากฏว่าใช้ได้ในสัตว์ฟันแทะมักจะทำได้ไม่ดีนักในไพรเมตและมนุษย์
มุมมองของพริซิส:
สำหรับข้อบ่งชี้ของระบบประสาทส่วนกลางที่เป้าหมายของสมองส่วนลึกมีความสำคัญ-เช่น โรคฮันติงตันหรือความผิดปกติของปมประสาทฐาน-ตั้งแต่เนิ่นๆNHP พีเค/พีดีการประเมินไม่ใช่ทางเลือก มันทำหน้าที่เท่าที่จำเป็นตรวจสอบความเป็นจริงเพื่อระบุข้อจำกัดในการจำหน่ายก่อนการลงทุนทางคลินิกที่ไม่สามารถย้อนกลับได้
3. จากการแพร่กระจายแบบพาสซีฟไปจนถึงการควบคุมแบบแอ็คทีฟ: บทบาทของการส่งมอบที่แม่นยำ
การเอาชนะข้อจำกัดในการแพร่กระจายจำเป็นต้องเปลี่ยนกลยุทธ์ในการส่งมอบ วิธีการหมุนเวียนที่ขับเคลื่อนการกระจายตัวภายในเนื้อเยื่อสมองอย่างแข็งขันกลายเป็นวิธีแก้ปัญหาที่มีเหตุผล
ถูกควบคุมการพาความร้อน-การนำส่งขั้นสูง (CED)ได้รับการแสดงให้เห็นใน NHP เพื่อขยายการครอบคลุมของเนื้อเยื่ออย่างมาก เมื่อมีการจัดการพารามิเตอร์การแช่-เช่น อัตราการไหลและปริมาตร-อย่างแม่นยำ การค้นพบนี้เน้นย้ำหลักการสำคัญ:พารามิเตอร์การนำส่งทางกายภาพมีความสำคัญพอๆ กับการออกแบบโมเลกุลในการพิจารณาการสัมผัสของระบบประสาทส่วนกลาง
ที่ Prisys Biotech หลักการนี้ได้รับการปฏิบัติผ่านการบูรณาการของเคลียร์พอยท์®MRI-ระบบนำส่งสมอง:
ความแม่นยำในการกำหนดเป้าหมายต่ำกว่า-มิลลิเมตรช่วยให้สามารถเข้าถึงนิวเคลียสของสมองส่วนลึกและมีความสำคัญต่อการใช้งานได้โดยตรง
การตรวจสอบ MRI แบบเรียลไทม์ช่วยให้สามารถควบคุมไดนามิกของการแช่ได้อย่างแม่นยำ
การจัดส่งตาม CED-จัดให้มีแพลตฟอร์มการแปลเพื่อทดสอบโดยตรงว่าแรงทางกลสามารถเอาชนะอุปสรรคการแพร่กระจายที่สังเกตได้ในสมองของไพรเมตหรือไม่
วิธีการนี้ช่วยให้สามารถตรวจสอบสมมติฐานการนำส่งได้โดยตรงภายใต้เงื่อนไขที่ใกล้เคียงความเป็นจริงทางคลินิกอย่างใกล้ชิด
4. เซลล์-การดูดซึมเฉพาะประเภทและการแปลปริมาณ: การสร้างเกณฑ์มาตรฐานในการแปล
นอกเหนือจากการกระจายแบบมหภาค การศึกษาของ NHP ยังให้ข้อมูลเชิงลึกที่ไม่เหมือนใครการดูดซึมเฉพาะเซลล์-ของการบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์ มีการสังเกตความไวที่แตกต่างของประชากรเซลล์ระบบประสาทส่วนกลางอย่างต่อเนื่อง โดยเซลล์ glial โดยทั่วไปแสดงการดูดซึมที่สูงกว่าเซลล์ประสาท
เนื่องจากเป้าหมายของระบบประสาทส่วนกลางจำนวนมาก-เช่นเทาว์หรือฮันติงติน-ส่วนใหญ่เป็นเซลล์ประสาท ข้อมูลเหล่านี้จึงมีความจำเป็นสำหรับการเพิ่มขนาดยาอย่างสมเหตุสมผล ความสัมพันธ์ PK/PD ที่ได้รับของ NHP- ช่วยให้สามารถปรับเป้าหมายการสัมผัสเพื่อพิจารณาประสิทธิภาพในการจัดส่งเซลล์ประสาท แทนที่จะอาศัย-ค่าเฉลี่ยของสมองทั้งหมด
ที่สำคัญการปรับขนาดแบบอัลโลเมตริกตามปริมาตรของ NHP CSF และเภสัชจลนศาสตร์ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นวิธีการที่เชื่อถือได้มากที่สุดในการทำนายปริมาณทางคลินิกของมนุษย์. เมื่อเปรียบเทียบกับ-การประมาณค่าโดยใช้สัตว์ฟันแทะ ข้อมูล NHP สนับสนุนการสร้างแบบจำลอง PK ประชากรที่แม่นยำยิ่งขึ้น และปลอดภัยกว่าก่อน-ในการเลือกขนาดยาของมนุษย์
5. การส่งจมูก-ไปยัง-สมอง: เมื่อกายวิภาคกำหนดผลลัพธ์
การนำส่งทางจมูกดึงดูดความสนใจในฐานะทางเลือกที่ไม่รุกราน-สำหรับการกำหนดเป้าหมายในระบบประสาทส่วนกลาง อย่างไรก็ตาม ความคาดหวังในการแปลต้องได้รับการบรรเทาลงตามความเป็นจริงทางกายวิภาค
สัตว์ฟันแทะมีกระเปาะรับกลิ่นขนาดใหญ่ไม่สมส่วนและมีเยื่อบุรับกลิ่นที่มีการพัฒนาอย่างมาก ทำให้สามารถขนส่งจมูก{0}}ไปยัง-สมองได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในทางตรงกันข้าม ไพรเมต-และมนุษย์-มีบริเวณรับกลิ่นที่ค่อนข้างเล็กและมีโครงสร้างจมูกที่ซับซ้อนซึ่งจำกัดเส้นทางนี้อย่างมาก
เพราะเหตุนี้,การศึกษาเกี่ยวกับสัตว์ฟันแทะมักประเมินค่าสูงเกินไปต่อศักยภาพทางคลินิกของการนำส่งระบบประสาทส่วนกลางในจมูก. การตรวจสอบความถูกต้องใน NHP จึงมีความสำคัญในการแยกแยะคำสัญญาในการแปลที่แท้จริงจากสิ่งมีชีวิต-ที่มีลักษณะเฉพาะ
ความสามารถของพริซิส:
Prisys ได้สร้างแพลตฟอร์มการประเมิน NHP จากจมูกถึง-สมอง ซึ่งผสมผสานการถ่ายภาพในสิ่งมีชีวิตขั้นสูงและ-การวิเคราะห์ทางชีวภาพที่มีความไวสูง ซึ่งจะช่วยให้สามารถประเมินเชิงปริมาณของเส้นทางการเข้าระบบประสาทส่วนกลางและการกระจายตัวในระดับภูมิภาค โดยให้พื้นฐานที่สมจริงสำหรับการตัดสินใจทางคลินิก-
บทสรุป
การพัฒนาวิธีการรักษาโรคโอลิโกนิวคลีโอไทด์ในระบบประสาทส่วนกลางไม่ได้ถูกจำกัดด้วยนวัตกรรมระดับโมเลกุลเพียงอย่างเดียวอีกต่อไป มันถูกจำกัดโดยสรีรวิทยา กายวิภาคศาสตร์ และพลศาสตร์ของไหลภายในสมองไพรเมตไม่แพ้กัน
โมเดลไพรเมตที่ไม่ใช่-ของมนุษย์ไม่ได้เป็นเพียงข้อกำหนดเบื้องต้นด้านกฎระเบียบ-เท่านั้นระบบการแปลที่ให้ข้อมูลมากที่สุดสำหรับการทำความเข้าใจว่าการบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์มีพฤติกรรมอย่างไรในสภาพแวดล้อมของระบบประสาทส่วนกลางที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์-.
โดยการบูรณาการโมเดล NHP คุณภาพสูง-Prisys Biotech, เทคโนโลยีการนำส่งที่แม่นยำด้วย MRI{0}} และการวิเคราะห์ PK/PD แบบแปลนได้ สนับสนุนพันธมิตรทั่วโลกในการเชื่อมช่องว่างระหว่างข้อมูลสัตว์ฟันแทะที่มีแนวโน้มดีกับผลลัพธ์ทางคลินิกที่ประสบความสำเร็จ- ทำให้มั่นใจได้ว่าการบำบัดด้วยระบบประสาทส่วนกลางที่เป็นนวัตกรรมใหม่จะบรรลุเป้าหมายที่ตั้งใจไว้ด้วยความแม่นยำและความมั่นใจ
Goto, A. , Yamamoto, S. , และ Iwasaki, S. (2023) การกระจายตัวทางชีวภาพและการส่งมอบการบำบัดด้วยโอลิโกนิวคลีโอไทด์ไปยังระบบประสาทส่วนกลาง: ความก้าวหน้า ความท้าทาย และมุมมองในอนาคต ชีวเภสัชภัณฑ์และการจำหน่ายยา, 44(1), 26–47
