การเผาผลาญกรดยูริกในมนุษย์กับลิง: ผลกระทบจากการแปลเพื่อการพัฒนายา

มนุษย์และลิง: จีโนมที่ใช้ร่วมกัน การเผาผลาญที่แตกต่างกันชีววิทยาของกรดยูริกเปิดเผยอะไรเกี่ยวกับการพัฒนายาแบบแปล

การศึกษาในลิงแสมพบว่าระดับกรดยูริกในซีรั่มพื้นฐานในสิ่งเหล่านี้ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP)ประมาณหนึ่งใน-ของสิ่งที่พบในมนุษย์ เบื้องหลังความแตกต่างทางตัวเลขที่ดูเหมือนเล็กน้อยนี้มีเหตุการณ์วิวัฒนาการที่สำคัญ-ซึ่งยังคงกำหนดรูปแบบความสำเร็จและความล้มเหลวของการพัฒนายาเมตาบอลิซึมในปัจจุบัน

ในการวิจัยพรีคลินิก นักวิทยาศาสตร์มักพบกับผลลัพธ์ที่น่าสงสัย: สารประกอบที่แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในการลดเกลือยูเรตเข้มข้น-ในการศึกษาในลิง มักจะแสดงให้เห็นประโยชน์ที่จำกัดหรือไม่มีประโยชน์เลยในการทดลองทางคลินิกของมนุษย์ ช่องว่างการแปลนี้ไม่ใช่เรื่องบังเอิญ แต่กลับสะท้อนให้เห็นถึงความแตกต่างทางเมตาบอลิซึมขั้นพื้นฐานระหว่างมนุษย์กับสัตว์ตระกูลวานรที่ใกล้เคียงที่สุด

การทำความเข้าใจความแตกต่างนี้เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเลือกแบบจำลองที่มีเหตุผล การออกแบบการศึกษา และการตีความข้อมูลในการพัฒนายาเมตาบอลิซึมและยาในไต

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่ กรดยูริกไม่ใช่ผลลัพธ์สุดท้ายของกระบวนการเมแทบอลิซึมของพิวรีน ยูริเคสเชิงหน้าที่ (ยูเรตออกซิเดส) แปลงกรดยูริกเป็นอัลลันโทอิน ซึ่งเป็นสารประกอบที่ละลายน้ำได้สูงซึ่งขับออกมาทางปัสสาวะได้ง่าย

การวิเคราะห์จีโนมและสายวิวัฒนาการเชิงเปรียบเทียบบ่งชี้ว่าวิถีทางนี้ยังคงไม่บุบสลายในไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ส่วนใหญ่- รวมถึงลิงจำพวกลิงและลิงแสม ในทางตรงกันข้าม เชื้อสายโฮมินอยด์-รวมทั้งมนุษย์และลิงใหญ่-ประสบกับการสูญเสียการทำงานของยูริเคสอย่างรุนแรง

หลักฐานทางโมเลกุลแสดงให้เห็นว่าในช่วงปลายยุคอีโอซีนถึงยุคโอลิโกซีนตอนต้น (ประมาณ 20–30 ล้านปีก่อน) การกลายพันธุ์แบบก้าวหน้าลดประสิทธิภาพการเร่งปฏิกิริยายูริเคส การแทนที่คีย์ (F222S) ซึ่งระบุอยู่ในโฮมินอยด์ของบรรพบุรุษ ส่งผลให้การทำงานของเอนไซม์ลดลงอย่างมาก และในที่สุดฟังก์ชันการทำงานก็สิ้นสุดลงอย่างสมบูรณ์

ผลก็คือ กรดยูริกกลายเป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของการเผาผลาญพิวรีนในมนุษย์-ซึ่งเป็นลักษณะที่หาได้ยากในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

การเปลี่ยนแปลงเชิงวิวัฒนาการเหล่านี้แปลไปสู่ความแตกต่างทางสรีรวิทยาที่โดดเด่น:

มนุษย์

• ผู้ใหญ่เพศชาย: ~2.4–7.4 มก./ดล
• ผู้ใหญ่เพศหญิง: ~1.4–5.8 มก./ดล

ลิงจำพวก: ~0.87 มก./เดซิลิตร

สัตว์ฟันแทะ (หนู): ~1.9–2.0 มก./เดซิลิตร

สุนัข: ~0.0–1.0 มก./เดซิลิตร

ดังนั้น มนุษย์จึงมีความเข้มข้นของกรดยูริกในเลือดซึ่งโดยปกติจะสูงกว่าสัตว์ทดลองส่วนใหญ่ถึง 3–10 เท่า รวมถึง NHP ด้วย

ที่สำคัญ ความแตกต่างนี้ไม่ได้เป็นเพียงเชิงปริมาณเท่านั้น-แต่ยังสะท้อนถึงจุดสิ้นสุดของการเผาผลาญที่แตกต่างกันโดยพื้นฐาน

ในมนุษย์ โมโนโซเดียมยูเรตจะอิ่มตัวยิ่งยวดในน้ำร่วมเมื่อกรดยูริกในเลือดเกินโดยประมาณ6.8 มก./ดล. ที่ 37 องศาเพิ่มความเสี่ยงต่อการสะสมของผลึกและโรคเกาต์

ลิงไม่ค่อยเข้าใกล้เกณฑ์นี้ด้วยเหตุผลสำคัญสองประการ:

• กิจกรรมการทำงานของยูริเคสซึ่งจะย่อยสลายกรดยูริกอย่างต่อเนื่อง
• ความสามารถจำกัดในการรักษาระดับเกลือยูเรตที่สูงขึ้นแม้จะอยู่ภายใต้ความท้าทายในการทดลองก็ตาม

ตัวอย่างเช่น Tang และคณะ (2021) รายงานว่าการให้ไอโนซีนขนาดสูง-ในลิงจำพวกทำให้กรดยูริกในเลือดเพิ่มขึ้นเป็น ~201 ไมโครโมล/ลิตร ซึ่งต่ำกว่าเกณฑ์โรคเกาต์ของมนุษย์มาก (~404 ไมโครโมล/ลิตร)

การดื้อยาจากภายในนี้เน้นย้ำข้อจำกัดที่สำคัญของแบบจำลองลิงทั่วไปสำหรับภาวะกรดยูริกเกินเรื้อรังและโรคเกาต์

การมีหรือไม่มียูริเคสมีผลกระทบอย่างมากต่อเภสัชวิทยาในการแปล

สัตว์ทดลองส่วนใหญ่-รวมทั้ง NHP -รักษาระดับกรดยูริกพื้นฐานที่ต่ำ ทำให้เป็นการยากที่จะคาดเดาโดยตรงว่า-ประสิทธิภาพในการลดกรดยูริกในมนุษย์ แม้ว่ากรดยูริซีเมียในเลือดสูงเฉียบพลันสามารถเกิดขึ้นได้ในลิงโดยใช้สารยับยั้งยูริเคสหรือสารตั้งต้นของพิวรีน โดยทั่วไปแล้วแบบจำลองเหล่านี้:

• แทนระยะสั้น-สถานะที่พลิกกลับได้
• ล้มเหลวในการสรุปการสะสมของเกลือยูเรตเรื้อรัง
• ห้ามแพร่พันธุ์ได้เต็มที่การจัดการไตของมนุษย์ต่อเกลือยูเรต

อย่างไรก็ตาม NHP ยังคงมีคุณค่าในพื้นที่นี้เมื่อใช้อย่างเหมาะสม

ที่ Prisys Biotech มีการใช้ลิงแสมเป็นหลักการวิจัยโรคเมตาบอลิซึมและโรคหัวใจและหลอดเลือดรวมถึงโรคอ้วน ภาวะไขมันผิดปกติ ภาวะดื้อต่ออินซูลิน และแบบจำลองโรคไขมันพอกตับ

แม้ว่าเมแทบอลิซึมของกรดยูริกจะแตกต่างจากมนุษย์ แต่ลิงแสมก็มีข้อได้เปรียบที่แตกต่างกัน:

• มีความเกี่ยวข้องในการแปลสูงการเผาผลาญยาและเภสัชจลนศาสตร์ (PK)
• เปรียบเทียบได้สรีรวิทยาของไตและรูปแบบการแสดงออกของผู้ขนส่ง
• แพลตฟอร์มที่แข็งแกร่งสำหรับการประเมินผลการเผาผลาญของระบบการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย และ-ความเป็นพิษต่อเป้าหมาย

เมื่อศึกษาสารประกอบที่ส่งผลทางอ้อมต่อระดับกรดยูริก-เช่น สารที่มุ่งเป้าไปที่การเผาผลาญฟรุกโตส การจัดการไขมัน หรือตัวขนส่งไต-แบบจำลองเหล่านี้ให้ข้อมูลเชิงลึกเชิงกลไกที่สำคัญ แม้ว่าระดับยูเรตสัมบูรณ์จะแตกต่างกันก็ตาม

นอกเหนือจากการทำงานของยูริเคสแล้ว มนุษย์และลิงมีความแตกต่างกันอย่างมากในการจัดการเกลือยูเรตในไต

ในมนุษย์ประมาณ90% ของเกลือยูเรตที่ถูกกรองจะถูกดูดซึมกลับคืนผ่านทางการขนส่งไต (เช่น URAT1, GLUT9) ส่งเสริมการเก็บรักษาอย่างเป็นระบบ

ในลิง ปริมาณยูเรตทั้งหมดจะลดลงเนื่องจากการย่อยสลายยูริเคส-เป็นสื่อกลาง และไดนามิกของการดูดซึมกลับจะแตกต่างกันตามนั้น

ผลก็คือ ยาที่กำหนดเป้าหมายไปที่ตัวขนส่งเกลือยูเรตของไตอาจแสดง-เภสัชพลศาสตร์จำเพาะของสปีชีส์และความสัมพันธ์ระหว่างการสัมผัสและการตอบสนองต่อการสัมผัส

สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของการบูรณาการข้อมูลการขนส่งในหลอดทดลอง, พีเคเปรียบเทียบ, และกลไก-การตีความที่ขับเคลื่อนด้วยเมื่อใช้รุ่น NHP

มีการเสนอสมมติฐานหลายประการ:

• ทฤษฎีการชดเชยสารต้านอนุมูลอิสระ: กรดยูริกอาจทดแทนวิตามินซีได้บางส่วนหลังจากสูญเสียการสังเคราะห์วิตามินซีจากภายนอก อย่างไรก็ตาม ลำดับเวลาของเหตุการณ์เหล่านี้ไม่สอดคล้องกันอย่างสมบูรณ์
• สมมติฐาน "ยีนประหยัด"(ปัจจุบันรองรับได้ดีกว่า): กรดยูริกที่เพิ่มขึ้นช่วยเพิ่ม-การขับเคลื่อนไลโปเจเนซิสที่ขับเคลื่อนด้วยฟรุกโตส และส่งเสริมการจัดเก็บพลังงานอย่างมีประสิทธิภาพ

ข้อมูลการทดลองชี้ให้เห็นว่ากรดยูริกที่เพิ่มขึ้นช่วยให้เปลี่ยนฟรุคโตสในอาหารเป็นไตรกลีเซอไรด์ได้อย่างรวดเร็ว โดยกักเก็บแคลอรี่ที่บริโภคเกือบครึ่งหนึ่งไว้เป็นไขมัน-ข้อได้เปรียบในสภาพแวดล้อมที่ขาดแคลนอาหาร-ที่สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมในยุคแรกต้องเผชิญ

ในมนุษย์ร่วมสมัย กรดยูริกที่เพิ่มขึ้นหมายถึงดาบสองคม-:

• ความเสี่ยง: โรคเกาต์, ไตอักเสบ, โรคหัวใจและหลอดเลือด
• ผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น: ความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระ, ผลการป้องกันระบบประสาทที่เป็นไปได้

การสังเกตทางคลินิกได้เชื่อมโยงระดับกรดยูริกที่ลดลงกับสภาวะการเสื่อมของระบบประสาทบางอย่าง ซึ่งบ่งบอกถึงบทบาทที่ซับซ้อน{0}}ขึ้นอยู่กับบริบท

การทำความเข้าใจความสมดุลนี้เป็นสิ่งสำคัญ-ไม่เพียงแต่สำหรับ-การบำบัดด้วยการลดเกลือยูเรตเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการพัฒนายาในระบบประสาทส่วนกลางและการเผาผลาญในวงกว้างด้วย

ความแตกต่างของเมแทบอลิซึมของกรดยูริกระหว่างมนุษย์และลิงเป็นเครื่องเตือนใจที่ชัดเจนว่าความใกล้ชิดทางพันธุกรรมไม่ได้รับประกันความเท่าเทียมกันของเมแทบอลิซึม

สำหรับนักพัฒนายา บทเรียนสำคัญไม่ใช่การละทิ้งโมเดลสัตว์-แต่ละทิ้งใช้สิ่งเหล่านี้ด้วยความแม่นยำ โปร่งใส และตระหนักถึงกลไก.

เมื่อประเมินประสิทธิภาพพรีคลินิก ควรถามคำถามสำคัญข้อหนึ่งเสมอ:

ชนิดใดที่ถูกนำมาใช้-และวิถีทางเมแทบอลิซึมแบบใดที่เป็นตัวแทนอย่างแท้จริง

คำตอบสุดท้ายอาจเป็นตัวกำหนดได้ว่าสารประกอบที่มีแนวโน้มที่จะสามารถแปลไปสู่ประโยชน์ที่มีความหมายสำหรับผู้ป่วยมนุษย์ได้หรือไม่