ข้อมูล PK ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางเภสัชพลศาสตร์: การพัฒนายาแบบแปลนที่ก้าวหน้าผ่านเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ

ตามเนื้อผ้าเภสัชจลนศาสตร์ (PK)และเภสัชพลศาสตร์ (PD)ถือเป็นสองสาขาวิชาที่แตกต่างกันในการพัฒนายา PK อธิบายว่าร่างกายดูดซึม กระจาย เผาผลาญ และกำจัดยาอย่างไร ในขณะที่ PD มุ่งเน้นไปที่ผลกระทบทางชีวภาพที่เกิดจากการสัมผัสยา ในกระบวนทัศน์การพัฒนาแบบเดิมๆ PK มักถูกมองว่าเป็นเพียงตัวบ่งชี้การสัมผัสเท่านั้น ในขณะที่ PD และจุดสิ้นสุดทางคลินิกถือเป็นตัวบ่งชี้ที่แท้จริงของกิจกรรมการรักษา

อย่างไรก็ตาม ด้วยวิวัฒนาการที่รวดเร็วของการแพทย์แบบแปลร่วม -แบบจำลองการพัฒนายาตามข้อมูล (MIDD) และเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ การแยกอย่างเข้มงวดระหว่าง PK และ PD นี้จึงล้าสมัยมากขึ้นเรื่อยๆ

การพัฒนายาสมัยใหม่ตระหนักมากขึ้นว่าข้อมูล PK ไม่ใช่แค่การวัดการสัมผัสอย่างเป็นระบบเท่านั้น ในการตั้งค่าการแปลหลายๆ แบบ ตัว PK เองทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางเภสัชพลศาสตร์และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ-ที่ให้ข้อมูลในระดับสูง ซึ่งสะท้อนโดยตรงถึงการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย การสัมผัสกับเนื้อเยื่อ กิจกรรมการรักษา การสร้างภูมิคุ้มกัน และความเสี่ยงด้านความปลอดภัย

สำหรับชีววิทยาที่ซับซ้อน การบำบัดระบบประสาทส่วนกลาง การบำบัดด้วยยีน และยาที่มีความแม่นยำซึ่งตรงเป้าหมายสูง ปัจจุบัน PK เป็นหนึ่งในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สามารถดำเนินการทางคลินิกได้มากที่สุดตลอดวงจรการพัฒนาทั้งหมด

ที่พริซิส ไบโอเทคการวิจัย PK/PD แบบแปลนถูกบูรณาการเข้ากับแพลตฟอร์มทางเภสัชวิทยาที่ไม่ใช่-ไพรเมตมนุษย์ (NHP) หลายแพลตฟอร์ม รวมถึงแบบจำลองโรคของระบบประสาทส่วนกลาง การประเมินทางชีววิทยา การถ่ายภาพ- การนำส่งยาตามคำแนะนำ เภสัชวิทยาระบบทางเดินหายใจ และการพัฒนาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการแปล Prisys ช่วยเชื่อมโยงข้อมูลการสัมผัสพรีคลินิกเข้ากับผลลัพธ์ทางเภสัชพลศาสตร์ที่เกี่ยวข้องทางคลินิกผ่านระบบการแปลที่ใช้ NHP{3}} ขั้นสูง

ตามกรอบการทำงาน BEST (ตัวชี้วัดทางชีวภาพ, จุดสิ้นสุด และเครื่องมืออื่นๆ) ที่พัฒนาขึ้นโดย-คณะทำงานตัวชี้วัดทางชีวภาพของ FDA ตัวชี้วัดทางชีวภาพเป็นตัวบ่งชี้ที่วัดได้อย่างเป็นกลาง ซึ่งสะท้อนถึงกระบวนการทางชีววิทยา กระบวนการที่ก่อให้เกิดโรค หรือการตอบสนองต่อการแทรกแซงทางการรักษา

ภายใต้กรอบการทำงานนี้ การวัด PK สามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการตอบสนองได้อย่างชัดเจน เมื่อระดับการสัมผัสเกี่ยวข้องโดยตรงกับ:

• การมีส่วนร่วมเป้าหมาย
• ประสิทธิภาพการรักษา
• ความเสี่ยงต่อความเป็นพิษ
• การดื้อยา
• การสร้างภูมิคุ้มกัน
• การเจาะเนื้อเยื่อ
• ผลลัพธ์ทางคลินิก

หลักการทางเภสัชวิทยาหลักที่ว่า "ผลของยาคือหน้าที่ของความเข้มข้นของยา ณ ตำแหน่งที่ออกฤทธิ์" ตอกย้ำแนวคิดนี้ให้แข็งแกร่งยิ่งขึ้น ความเข้มข้นของยาไม่ได้เป็นเพียงการวัดการจัดการแบบพาสซีฟเท่านั้น มันมักจะเป็นตัวแทนความเข้มข้นของการแทรกแซงการรักษาที่ตรงและเชิงปริมาณมากที่สุด

เป็นผลให้ PK ทำหน้าที่เป็นสะพานเชื่อมกลางการแปลที่เชื่อมโยงปริมาณ การสัมผัส ชีววิทยาเป้าหมาย และการตอบสนองทางคลินิกมากขึ้น

ความสำคัญของ PK ในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพปรากฏชัดเจนเป็นพิเศษในการพัฒนา:

• โมโนโคลนอลแอนติบอดี
• แอนติบอดีที่มีความจำเพาะแบบคู่
• แอนติบอดี-คอนจูเกตยา (ADC)
• การบำบัดด้วยเซลล์และยีน
• การบำบัดระบบประสาทส่วนกลาง
• การบำบัดด้วยอาร์เอ็นเอ
• ยาชีวภาพที่ออกฤทธิ์ยาว-

วิธีการรักษาเหล่านี้มักแสดงความสัมพันธ์ในการตอบสนองต่อการสัมผัสที่ซับซ้อน-ซึ่งไม่สามารถระบุลักษณะเฉพาะได้อย่างเพียงพอโดยใช้แบบจำลองการแยก PK แบบดั้งเดิม-กับ- PD

ตัวอย่างเช่น ยาชีวภาพมักจะแสดงการกำหนดเป้าหมาย-การจำหน่ายยาที่เป็นสื่อกลาง (TMDD) โดยที่พฤติกรรม PK แบบไม่เชิงเส้นสะท้อนโดยตรงถึงการจับเป้าหมายและความอิ่มตัวของตัวรับ ในทำนองเดียวกัน การบำบัดด้วยระบบประสาทส่วนกลางจำเป็นต้องมีการประเมินการแปลของการสัมผัสน้ำไขสันหลัง (CSF) เพื่อประเมินความเข้มข้นของสมองที่ทำงานทางเภสัชวิทยา

ความท้าทายในการแปลดังกล่าวจำเป็นต้องมีแพลตฟอร์มการประเมิน PK/PD แบบบูรณาการที่สามารถรวม:

• การวิเคราะห์ทางชีวภาพขั้นสูง
• การถ่ายภาพเชิงแปล
• แบบจำลองโรค NHP
• การวิเคราะห์ตัวชี้วัดทางชีวภาพตามยาว
• การประเมินทางเภสัชวิทยาที่เทียบเท่าทางคลินิก-

นี่คือจุดที่แพลตฟอร์มการแปลของ NHP ให้ข้อได้เปรียบที่สำคัญเหนือระบบสัตว์ฟันแทะทั่วไป

ที่ Prisys Biotech ความสามารถด้านเภสัชวิทยาเชิงการแปลแบบบูรณาการ ได้แก่ MRI, CT, PET-CT, การสร้างภาพ DSA, แบบจำลอง NHP ที่มุ่งเน้น CNS-, การสุ่มตัวอย่างจาก CSF, การประเมินทางชีววิทยา และระบบวิเคราะห์พฤติกรรมที่ได้รับความช่วยเหลือจาก AI- ซึ่งสนับสนุนการตีความ PK/PD แบบแปลผ่านขอบเขตการรักษาที่หลากหลาย

เป้าหมาย-การกำจัดยาที่ใช้สื่อกลาง (TMDD) เป็นหนึ่งในตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดโดยที่ PK เองกลายเป็นตัวบ่งชี้ทางเภสัชพลศาสตร์

ในการพัฒนาโมโนโคลนอล แอนติบอดี โปรไฟล์การสัมผัสแบบไม่เชิงเส้นมักบ่งชี้:

• การผูกเป้าหมาย
• อัตราการเข้าพักของตัวรับ
• ความอิ่มตัวของเป้าหมาย
• การสูญเสียเป้าหมาย

ตัวอย่างเช่น แอนติบอดีต้าน-CD20 อาจแสดงให้เห็น:

• การเปิดรับแสงเกินสัดส่วนเพิ่มขึ้น
• การกวาดล้างลดลงอย่างรวดเร็ว
• ความอิ่มตัวของวิถีการกำจัดแบบไม่เชิงเส้น

การเปลี่ยนแปลง PK เหล่านี้สะท้อนถึงการหมดสิ้นของเซลล์เป้าหมายที่เป็นบวกกับ CD20 และการลุกลามไปสู่ความอิ่มตัวของตัวรับโดยตรง

ในหลายกรณี ลายเซ็น PK ดังกล่าวมีความละเอียดอ่อน สามารถทำซ้ำได้ และคุ้มทุน-มากกว่าการทดสอบการเข้าครอบครองตัวรับที่ซับซ้อน (RO)

สำหรับการวิจัยทางชีววิทยาเชิงแปล โดยเฉพาะในโมเดล NHPด้วยความคล้ายคลึงทางภูมิคุ้มกันวิทยาสูงกับมนุษย์ การวิเคราะห์ PK จึงกลายเป็นตัวแทนที่มีข้อมูลสูงสำหรับกิจกรรมทางเภสัชพลศาสตร์

NHP ของพริซิส ไบโอเทควิทยาภูมิคุ้มกันและโลหิตวิทยา แพลตฟอร์มสนับสนุนการประเมินเชิงแปลของชีววิทยาที่กำหนดเป้าหมายเส้นทางภูมิคุ้มกันและทางโลหิตวิทยา รวมถึงการประเมิน PK แบบผสมผสาน การศึกษาการแข็งตัวของเลือด ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเกี่ยวกับการอักเสบ และ{0}}จุดสิ้นสุดทางเภสัชวิทยาที่ใช้การถ่ายภาพ

ในการพัฒนาทางชีววิทยา แอนติบอดีต่อต้าน-ยา (ADA) มักจะปรากฏให้เห็นก่อนผ่านการเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์การสัมผัส PK ก่อนที่การสูญเสียประสิทธิภาพที่วัดได้จะเกิดขึ้น

การตอบสนองของ ADA อาจนำไปสู่:

• การกวาดล้างที่เพิ่มขึ้น
• ลดการสัมผัสอย่างเป็นระบบ
• การทำให้ยาออกฤทธิ์เป็นกลาง
• การเปลี่ยนแปลงเป้าหมายการมีส่วนร่วม

ที่สำคัญ การเปลี่ยนแปลง PK มักเกิดขึ้นเร็วกว่า:

• ประสิทธิภาพทางคลินิกเสื่อมลง
• การเปลี่ยนแปลงเครื่องหมายทางเภสัชพลศาสตร์
• ผลการวิจัยด้านความปลอดภัย

ผลที่ได้คือ การตรวจติดตาม PK ระยะยาวสามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีความไวสูงสำหรับการประเมินความเสี่ยงด้านภูมิคุ้มกัน

เมื่อการวิเคราะห์การจับลิแกนด์- (LBA) ได้รับการออกแบบมาเพื่อจับชนิดของยาที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา การลด PK ยังอาจสะท้อนถึงการลดลงของความเข้มข้นของยาที่จับเป้าหมายที่มีประสิทธิผล-ด้วย

ความสัมพันธ์เชิงการแปลนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับชีววิทยา, ADC และการบำบัดด้วยโปรตีนที่ได้รับการให้ยาซ้ำในการพัฒนาทางคลินิกและพรีคลินิก

การพัฒนายาในระบบประสาทส่วนกลางนำเสนอความท้าทายในการแปลที่ไม่เหมือนใคร เนื่องจากการวัดความเข้มข้นของยาโดยตรงภายในของเหลวคั่นระหว่างหน้าในสมองของมนุษย์นั้นแทบจะเป็นไปไม่ได้เลย

ด้วยเหตุนี้ การวัด CSF PK จึงถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับเป้าหมาย CNS{0}}

ข้อมูลการสัมผัสสาร CSFสามารถช่วยระบุ:

• เลือด-ทะลุผ่านม่านกั้นสมอง
• ศักยภาพการมีส่วนร่วมเป้าหมายของ CNS
• การเลือกขนาดยาที่แปล
• การเปิดเผย-ความสัมพันธ์ของการตอบสนอง
• ลักษณะการกระจายตัวของสมอง

อย่างไรก็ตาม การตีความจำเป็นต้องบูรณาการเข้ากับประสิทธิภาพของยาและเภสัชวิทยา อัตราส่วนการสัมผัส CSF/พลาสมาที่ต่ำไม่จำเป็นต้องทำนายประสิทธิภาพที่ไม่ดีเสมอไป หากการออกฤทธิ์ของยาจากภายในยังคงสูงเพียงพอ

การวิจัย CNS เชิงแปลขั้นสูงจึงต้องมีการประเมินแบบบูรณาการของ:

• ซีเอสเอฟ พีเค
• การถ่ายภาพสมอง
• เภสัชวิทยาพฤติกรรม
• ไบโอมาร์คเกอร์การลุกลามของโรค
• การวิเคราะห์การกระจายตัวของเนื้อเยื่อ

Prisys Biotech ได้สร้างแพลตฟอร์มการแปล CNS เฉพาะทางขึ้นมาMRI-การนำส่งยาแบบมีคำแนะนำ, การถ่ายภาพภายในกระบวนงาน, ความสามารถในการรวบรวม CSF, การวิเคราะห์พฤติกรรมโดยใช้ AI- และแบบจำลองโรคทางระบบประสาทของ NHP เพื่อสนับสนุนการศึกษา CNS PK/PD แบบแปลน

การติดตามยารักษาโรค (TDM) เป็นหนึ่งในตัวอย่างทางคลินิกที่เป็นที่ยอมรับมากที่สุดของการทำงานของ PK เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพโดยตรง

สำหรับยาที่มี:

• หน้าต่างการรักษาแคบลง
• ความแปรปรวนระหว่างผู้ป่วยสูง
• ความสัมพันธ์ของการสัมผัส-ความเป็นพิษ

การวัดความเข้มข้นของยาจะเป็นแนวทางการตัดสินใจทางคลินิกโดยตรง

ตัวอย่างได้แก่:

• การบำบัดด้วยการช่วยชีวิตด้วย Methotrexate
• การบำบัดด้วยยาต้านเชื้อรา
• ยากดภูมิคุ้มกัน
• ยากันชัก
• ยาปฏิชีวนะการดูแลที่สำคัญ

ในการตั้งค่าเหล่านี้ การวัด PK จะทำหน้าที่พร้อมกันดังนี้:

• ไบโอมาร์คเกอร์ตอบสนอง
• ไบโอมาร์คเกอร์เพื่อความปลอดภัย
• เครื่องมือตวงที่แม่นยำ

การบูรณาการที่เพิ่มขึ้นของการสร้างแบบจำลอง PK ประชากรและแนวทาง MIDD ช่วยเสริมสร้างบทบาทของ PK ในฐานะองค์ประกอบสำคัญของการแพทย์ที่แม่นยำ

การบำบัดด้วยการป้องกันการติดเชื้อ-ถือเป็นหนึ่งในการนำตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางเภสัชพลศาสตร์ที่ได้รับจาก PK- ที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดมาใช้

ดัชนี PK/PD ที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว เช่น:

• สคส./ไมค์
• ซีแม็กซ์/ไมค์
• T>ไมค์

ทำนายโดยตรง:

• การกำจัดเชื้อโรค
• การปราบปรามความต้านทาน
• ความน่าจะเป็นความสำเร็จทางคลินิก

พารามิเตอร์เหล่านี้เป็นแนวทาง:

• การเพิ่มประสิทธิภาพขนาดยา
• จุดพักความไว
• กลยุทธ์การจ่ายสารที่แม่นยำ
• การบำบัดด้วยยาต้านจุลชีพแบบดูแลวิกฤต

ข้อมูลนี้แสดงให้เห็นว่า PK ไม่เพียงแต่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของการรักษา-แต่เป็นการกำหนด PK ในเชิงปริมาณ

เนื่องจากวิธีการใช้ยามีความซับซ้อนมากขึ้น การวิจัย PK แบบแปลนจึงขึ้นอยู่กับระบบพรีคลินิกที่เกี่ยวข้องทางคลินิกมากขึ้นซึ่งสามารถบูรณาการ:

• สรีรวิทยาเหมือนมนุษย์-
• การสร้างภาพขั้นสูง
• การวิเคราะห์ทางชีวภาพตามยาว
• การแทรกแซงการผ่าตัด
• การประเมินตัวชี้วัดทางชีวภาพแบบเรียลไทม์-
• การสร้างแบบจำลองการแปล

แบบจำลองไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์-มีคุณค่าอย่างยิ่งในบริบทนี้ เนื่องจากมีความคล้ายคลึงกันอย่างใกล้ชิดกับสรีรวิทยาของมนุษย์ ภูมิคุ้มกันวิทยา กายวิภาคของระบบประสาทส่วนกลาง และเมแทบอลิซึมของยา

ที่ Prisys Biotech การศึกษาเภสัชวิทยาเชิงการแปลได้รับการสนับสนุนโดย:

• AAALAC-สิ่งอำนวยความสะดวกของ NHP ที่ได้รับการรับรอง
• ระบบการถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก-ที่เทียบเท่าทางคลินิก, CT, PET- และ DSA
• MRI-แพลตฟอร์มการนำส่งยาไปยังระบบประสาทส่วนกลางพร้อมคำแนะนำ
• แบบจำลองระบบทางเดินหายใจ ภูมิคุ้มกันวิทยา ระบบประสาทส่วนกลาง โลหิตวิทยา และโรคเมตาบอลิซึม
• ความสามารถในการวิเคราะห์ PK/PD แบบแปลนและตัวชี้วัดทางชีวภาพ
• ระบบติดตามพฤติกรรมที่ใช้ AI-

แพลตฟอร์มที่ผสานรวมเหล่านี้ช่วยให้ผู้สนับสนุนสร้างความสัมพันธ์ในการตอบสนองต่อการสัมผัสที่คาดการณ์ได้มากขึ้น- และปรับปรุงความมั่นใจในการแปลก่อนเข้าสู่คลินิก

แนวคิดที่ว่า "PK คือตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ" ไม่ได้เป็นเชิงทฤษฎีอีกต่อไป-แต่ถูกฝังอยู่ในการแพทย์เชิงแปลสมัยใหม่และการพัฒนายาเชิงปริมาณอยู่แล้ว

ตั้งแต่ชีววิทยา TMDD และการติดตาม ADA ไปจนถึงการสัมผัสยาในระบบประสาทส่วนกลาง การติดตามยารักษาโรค เภสัชวิทยาป้องกันการติดเชื้อ- และการศึกษาความบกพร่องของอวัยวะ PK มีการพัฒนาไปไกลกว่าบทบาทดั้งเดิมในฐานะตัวระบุการสัมผัสอย่างง่าย

วันนี้ PK ทำหน้าที่เป็น:

• ไบโอมาร์คเกอร์แบบแปล
• ตัวบ่งชี้ทางเภสัชพลศาสตร์
• ตัวทำนายการตอบสนองของการรักษา
• เครื่องมือประเมินความปลอดภัย
• คู่มือการจ่ายสารที่แม่นยำ

ในขณะที่อุตสาหกรรมยาใช้กลยุทธ์ MIDD และการแพทย์ที่แม่นยำมากขึ้น การวิจัย PK แบบแปลจะยังคงมีบทบาทสำคัญในการปรับปรุงความสามารถในการคาดการณ์ทางคลินิก การเพิ่มประสิทธิภาพการเลือกขนาดยา และเร่งการพัฒนายาให้ประสบความสำเร็จ

สำหรับชีววิทยาขั้นสูง การบำบัดในระบบประสาทส่วนกลาง และการศึกษาทางเภสัชวิทยาของ NHP แบบแปลความหมาย แพลตฟอร์มการประเมิน PK/PD แบบบูรณาการ เช่น แพลตฟอร์มที่ Prisys Biotech มอบให้ กำลังมีความสำคัญมากขึ้นเรื่อยๆ ในการเชื่อมโยงการค้นพบพรีคลินิกกับผลลัพธ์ทางคลินิก

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค