แบบจำลองไพรเมตที่ไม่ใช่-ของมนุษย์ของโรคพังผืดในปอด: ความแม่นยำในการแปลขั้นสูงในการพัฒนายาทางเดินหายใจ

การพัฒนาวิธีการรักษาโรคปอดคั่นระหว่างหน้า (ILDs) ที่มีประสิทธิผลโดยเฉพาะพังผืดในปอดไม่ทราบสาเหตุ (IPF)ยังคงเป็นหนึ่งในความท้าทายที่สำคัญที่สุดในด้านเวชศาสตร์ระบบทางเดินหายใจ แม้จะมีการวิจัยพรีคลินิกอย่างกว้างขวางโดยใช้แบบจำลองของสัตว์จำพวกฟันแทะ แต่การแปลเอนทิตีของโมเลกุลใหม่ๆ ให้เป็นผลลัพธ์ทางคลินิกที่ประสบความสำเร็จนั้นมีประวัติที่ย่ำแย่ บ่อยครั้งเนื่องมาจากความล้มเหลวของแบบจำลองแบบดั้งเดิมในการทำซ้ำกระบวนการที่ซับซ้อนและไม่สามารถแก้ไขได้- ที่พบในผู้ป่วยมนุษย์

แบบจำลองไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP)ได้กลายเป็นสะพานเชื่อมที่สำคัญในช่องว่างการแปลนี้ ด้วยการจัดหาแพลตฟอร์มที่สะท้อนกายวิภาคของปอดของมนุษย์ การตอบสนองของภูมิคุ้มกัน และการลุกลามของไฟโบรติกอย่างใกล้ชิด แบบจำลอง NHP-ที่บูรณาการเข้ากับการถ่ายภาพทางคลินิกขั้นสูงและการติดตามตามยาว- นำเสนอสภาพแวดล้อมที่สามารถคาดการณ์ได้มากขึ้นสำหรับการประเมินตัวเลือกของยาต้านการสลายลิ่มเลือดและระบบการนำส่งแบบใหม่

พังผืดในปอดมีลักษณะเฉพาะคือการทดแทนเนื้อเยื่อปอดที่มีสุขภาพดีอย่างต่อเนื่องด้วยโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ (ECM) ซึ่งนำไปสู่การบิดเบือนทางสถาปัตยกรรมและการสูญเสียฟังก์ชันการแลกเปลี่ยนก๊าซอย่างถาวร แม้ว่าแบบจำลองของสัตว์ฟันแทะ (โดยหลักแล้วคือ bleomycin-) เป็นเครื่องมือในการระบุวิถีทางที่เป็นสื่อกลางของ TGF- - พวกมันมักจะแสดงโปรไฟล์ไฟโบรติก "ที่สามารถกลับคืนสภาพเดิมได้" ที่ไม่สอดคล้องกับธรรมชาติ-ที่ยั่งยืนด้วยตนเองของ ILD ของมนุษย์

ในการพัฒนายา การขาด-สรีรวิทยาทางเดินหายใจเหมือนมนุษย์ในสัตว์เล็กมักนำไปสู่การคำนวณผิดเกี่ยวกับการกระจายตัวของยา การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย และข้อกำหนดในการใช้ยา NHP โดยเฉพาะลิงแสมและลิงจำพวกลิงมีความคล้ายคลึงกันทางพันธุกรรมและสรีรวิทยาในระดับสูงกับมนุษย์ ทำให้พวกมันเป็นมาตรฐานทองคำสำหรับการประเมินความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ-การบำบัดทางชีววิทยา, siRNA และเซลล์-ต่อไป

วิธีการเหนี่ยวนำ

เป็นที่ยอมรับมากที่สุดแบบจำลอง NHP สำหรับการเกิดพังผืดในปอดใช้การหยอด Bleomycin หรือสารก่อมะเร็งอื่นๆ เข้าไปในกลีบปอดโดยเฉพาะ แตกต่างจากการบริหารระบบ การเจาะเฉพาะที่โดยการส่องกล้องหลอดลมช่วยให้:

• การควบคุมสัตว์ภายใน-:ใช้กลีบที่ไม่ได้ฝังไว้{0}} เป็นเส้นฐานภายใน

• ความเฉพาะเจาะจงของภูมิภาค:มุ่งเน้นการตอบสนองของไฟโบรติกเพื่อให้ได้ภาพที่มีความละเอียดสูงขึ้น-และเก็บตัวอย่างเนื้อเยื่อ

การดำเนินการทางเทคนิค: การส่องกล้องหลอดลมและการนำส่ง

ระบบทางเดินหายใจของ Prisys ใช้การส่องกล้องหลอดลมระดับคลินิก-เพื่อการส่งยาและการสุ่มตัวอย่างที่แม่นยำ ซึ่งรวมถึง:

• การหยอดเป้าหมาย:การบริหารให้โดยตรงของสารก่อไฟโบรเจนเข้าไปในหลอดลมแบบแบ่งส่วนหรือย่อย-

• การจัดส่งละอองลอยในช่องปาก:การใช้เครื่องพ่นยาแบบตาข่ายแบบสั่น Aerogen® สำหรับการสัมผัสปอดทั้งหมดหรือทางเดินหายใจเป้าหมาย โดยจำลองการบำบัดด้วยการสูดดมของมนุษย์

• การล้างหลอดลม (BAL):การรวบรวมของเหลว BAL (BALF) ตามยาวเพื่อติดตามการแทรกซึมของเซลล์อักเสบ (นิวโทรฟิล, มาโครฟาจ) และโปรไฟล์ไซโตไคน์ (IL-6, TGF-)

ข้อจำกัดของแบบจำลองสัตว์ฟันแทะในการวิจัยโรคพังผืดมีรากฐานมาจากความแตกต่างทางชีวภาพขั้นพื้นฐาน:

• ความละเอียดเทียบกับความก้าวหน้า:แบบจำลอง Bleomycin ของสัตว์ฟันแทะมักจะแสดงการหายของสารที่เกิดขึ้นเองอย่างมีนัยสำคัญหลังจากผ่านไป 28 วัน พังผืดของมนุษย์มีความก้าวหน้า แบบจำลอง NHP สามารถแสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงของไฟโบรติกแบบถาวรในช่วง 3-6 เดือน ซึ่งเป็นช่องทางสำหรับการประเมินการรักษาผลการรักษา

• ขนาดทางกายวิภาค:การแตกแขนงของทางเดินหายใจ NHP ที่กว้างขวางและการมีอยู่ของหลอดลมทางเดินหายใจ (ส่วนใหญ่ไม่มีในหนู) มีความสำคัญอย่างยิ่งในการประเมินการสะสมของการบำบัดแบบสูดดม

• ความคล้ายคลึงทางภูมิคุ้มกัน:NHP มีเป้าหมายยาที่เหมือนกันและจำนวนเซลล์ภูมิคุ้มกันที่คล้ายกัน (เช่น ชุดย่อยของมาโครฟาจที่จำเพาะ) ที่เกี่ยวข้องกับไฟโบรติกคาสเคด ซึ่งจำเป็นสำหรับการทดสอบโมโนโคลนอลแอนติบอดีและสารปรับภูมิคุ้มกัน

• ความสามารถในการถ่ายภาพ:การถ่ายภาพปอดของสัตว์ฟันแทะขาดความละเอียดในการระบุปริมาณการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในความหนาของสิ่งของคั่นระหว่างหน้า NHP เข้ากันได้กับโปรโตคอล High-Resolution Computed Tomography (HRCT) และ PET-CT

ความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา

NHP แสดงลักษณะของมนุษย์-เช่น อัตราการหายใจ ปริมาตรปอด และการทำงานของกะบังลม ซึ่งช่วยให้สามารถวัดจุดสิ้นสุดทางคลินิกที่เท่าเทียมกัน- เช่น ความต้านทานของปอดและการปฏิบัติตามข้อกำหนด โดยใช้ระบบเช่น FlexiVent หรือหน้ากากแบบปรับตัว NHP เฉพาะทาง-ในระหว่างการพ่นยา

การตรวจสอบตามยาวและไบโอมาร์คเกอร์

ความสามารถในการสุ่มตัวอย่างและการถ่ายภาพซ้ำในวัตถุเดียวกันจะช่วยลดสัญญาณรบกวนทางสถิติได้อย่างมาก และให้มุมมองที่ครอบคลุมของการลุกลามของโรค:

• ไบโอมาร์คเกอร์หมุนเวียน:การติดตาม Pro-คอลลาเจน I, CA125 และโปรตีนกระตุ้นการทำงานของไฟโบรบลาสต์ (FAP) ในซีรั่ม

• การวิเคราะห์บาล์ฟ:การประเมินสภาพแวดล้อมจุลภาคในท้องถิ่นแบบเรียลไทม์-

• การตรวจชิ้นเนื้อเนื้อเยื่อ:อัลตราซาวนด์หรือ CT-เจาะปอดเพื่อตรวจยืนยันระดับพังผืดทางจุลพยาธิวิทยา (เทียบเท่ากับการให้คะแนนของ Ashcroft)

Prisys Biotechnologies ได้สร้างแพลตฟอร์มแบบสหสาขาวิชาชีพที่ผสมผสาน-การถ่ายภาพระดับทางคลินิกเข้ากับการวัดปริมาณที่ขับเคลื่อนด้วย AI- เพื่อเพิ่มมูลค่าเชิงคาดการณ์ของการศึกษาการเกิดพังผืดของ NHP

การวิเคราะห์ CT เชิงปริมาณ

การใช้ซอฟต์แวร์ Amira และลำดับการวิเคราะห์เฉพาะทาง (เช่น 1.0 x 0.8 HRCT ปอด) Prisys ช่วยให้สามารถแปลงการสแกน CT เชิงคุณภาพเป็นข้อมูลเชิงปริมาณได้

• การแบ่งส่วนอัตโนมัติ:การแบ่งส่วนทางกายวิภาคของกลีบปอดที่แม่นยำเพื่อวัดปริมาณการเปลี่ยนแปลงปริมาตรและความหนาแน่นของเนื้อเยื่อ

• การเปลี่ยนแปลงพังผืด %:การคำนวณเปอร์เซ็นต์ของปริมาตรไฟโบรติกที่สัมพันธ์กับเส้นพื้นฐานหรือกลีบควบคุม (เช่น การดำเนินแผนที่ตั้งแต่วันที่ 56 ถึงวันที่ 98)

• การดูดซึม Radiotracer:การบูรณาการกับ PET-CT เพื่อประเมินกิจกรรมการเผาผลาญหรือการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย (โดยใช้ 18F-FDG หรือตัวติดตามไฟโบรบลาสต์เฉพาะ-)

โครงสร้างพื้นฐานการวิจัยระบบทางเดินหายใจ

• AAALAC-สวนธรรมชาติที่ได้รับการรับรอง:การรับรองมาตรฐานสูงสุดด้านสวัสดิภาพสัตว์ ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อความเสถียรของแบบจำลองโรคเรื้อรัง

• ความสามารถของ BSL-2:ช่วยให้สามารถศึกษาการเกิดพังผืดในบริบทของการกำเริบของไวรัสหรือแบคทีเรีย (เช่น หลัง-ผลที่ตามมาของปอดจากไวรัส)

• ทีมสัตวแพทย์เฉพาะทาง:ความเชี่ยวชาญในการแทรกแซงการผ่าตัดที่ซับซ้อน รวมถึงการเจาะปอดและการใส่สายสวนเรื้อรังสำหรับการประเมิน PK/PD

แพลตฟอร์ม NHP Pulmonary Fibrosis รองรับหลายขั้นตอนของวงจรการพัฒนายา:

• การประเมินประสิทธิภาพ:การทดสอบยาต้านการอักเสบในระยะยาว (เช่น การตรวจสอบ Nintedanib) เพื่อสังเกตการลดลงของปริมาตรไฟโบรติกและการปรับปรุงการทำงานของปอด

• การส่งยาแบบสูดดม:การแสดงคุณลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ของโมเลกุลขนาดเล็กหรือสารชีววิทยาที่ถูกพ่นละอองในเนื้อเยื่อปอดเทียบกับการไหลเวียนของระบบ

• การมีส่วนร่วมตามเป้าหมาย (TE):การใช้การถ่ายภาพด้วยภาพระดับโมเลกุล (PET) หรือการตรวจชิ้นเนื้อ-โดยอิงการตรวจวิเคราะห์การเข้าใช้เป้าหมายเพื่อยืนยันว่าการรักษาเข้าถึงและผูกพันกับตำแหน่งที่ต้องการ (เช่น กิจกรรมของ TG2 ในการเกิดพังผืดของไต/ปอด)

• IND-การเปิดใช้งานการสนับสนุน:ให้ข้อมูลที่มีความเที่ยงตรงสูง-เกี่ยวกับความปลอดภัยและประสิทธิภาพของสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาเพื่อสนับสนุนการยื่นเรื่องตามกฎระเบียบ

อนาคตของการวิจัยระบบทางเดินหายใจโดยอาศัย NHP-อยู่ที่การบรรจบกันของ AI และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพหลาย-การวิเคราะห์พฤติกรรมโดยใช้ AI-(เช่น Prisys BehaviorAtlas®) กำลังได้รับการปรับเปลี่ยนเพื่อตรวจจับการเปลี่ยนแปลงเล็กๆ น้อยๆ ในกิจกรรมหรือ "จิตวิญญาณ" ที่สัมพันธ์กับภาวะหายใจลำบาก โดยเป็นการวัดอย่างเป็นกลางในการปรับปรุงคุณภาพ-ของ-ชีวิต นอกจากนี้ การบูรณาการของจมูก-ไปยัง-สมอง(N2B) และวิถีการนำส่งแบบใหม่อื่นๆ ช่วยให้สามารถสำรวจผลกระทบเชิงระบบของการรักษาระบบทางเดินหายใจต่อระบบประสาทส่วนกลางและระบบอวัยวะอื่นๆ ได้ ทำให้มั่นใจได้ถึงความเข้าใจแบบองค์รวมเกี่ยวกับหน้าต่างการรักษา

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค