ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ในฐานะตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงการแปล

โดยทั่วไปแล้ว เภสัชจลนศาสตร์ (PK) และเภสัชพลศาสตร์ (PD) ถือเป็นสาขาวิชาที่แตกต่างกันสองสาขาในเภสัชวิทยาคลินิก PK อธิบายว่าร่างกายส่งผลต่อยาอย่างไรผ่านการดูดซึม การกระจายตัว เมแทบอลิซึม และการขับถ่าย ในขณะที่ PD อธิบายว่ายาส่งผลต่อร่างกายอย่างไรผ่านการตอบสนองทางชีววิทยาหรือสรีรวิทยา การแยกแบบคลาสสิกนี้กำหนดกรอบการพัฒนายาและการวิจัยเชิงแปลมายาวนาน

อย่างไรก็ตาม ด้วยความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วของเภสัชวิทยาเชิงปริมาณ -แบบจำลอง{0}}การพัฒนายาตามข้อมูล (MIDD) และกลยุทธ์ตัวชี้วัดทางชีวภาพเชิงการแปล ความแตกต่างแบบเดิมๆ ระหว่าง PK และ PD ก็ยิ่งไม่เพียงพอมากขึ้นเรื่อยๆ ในโครงการพัฒนายาสมัยใหม่หลายโครงการ ข้อมูล PK จะไม่ถูกนำมาใช้เพียงเพื่อระบุลักษณะโปรไฟล์การสัมผัสอีกต่อไป แต่กลับทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้โดยตรงที่วัดผลได้ของการมีส่วนร่วมของเป้าหมาย การตอบสนองของการรักษา ความเสี่ยงด้านความปลอดภัย และการทำนายผลลัพธ์ทางคลินิก

จากมุมมองของการแพทย์แบบแปลความหมาย ความเข้มข้นของยาไม่ได้เป็นเพียงการวัดการสัมผัสแบบพาสซีฟเท่านั้น มักเป็นตัวแทนกิจกรรมทางชีวภาพภายในร่างกายที่มีวัตถุประสงค์และทำซ้ำได้มากที่สุด ภายใต้บริบทที่เหมาะสม พารามิเตอร์ PK จึงสามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีคุณค่าสูงในการเชื่อมโยงปริมาณ การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย ประสิทธิภาพ และความปลอดภัย

ตามกรอบการทำงาน -NIH Biomarker Working Group BEST (ตัวชี้วัดทางชีวภาพ, จุดสิ้นสุด และเครื่องมืออื่นๆ) ของ FDA ตัวชี้วัดทางชีวภาพเป็นคุณลักษณะที่สามารถวัดและประเมินผลได้อย่างเป็นกลาง โดยเป็นตัวบ่งชี้ของกระบวนการทางชีววิทยาตามปกติ กระบวนการที่ก่อให้เกิดโรค หรือการตอบสนองต่อการแทรกแซงทางการรักษา

ภายใต้คำจำกัดความนี้ การวัด PK สามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพได้อย่างชัดเจน เมื่อการสัมผัสยาเชื่อมโยงโดยตรงกับกิจกรรมทางชีวภาพหรือผลลัพธ์ทางคลินิก ในด้านการบำบัดรักษาหลายๆ ด้าน ความสัมพันธ์ในการตอบสนองต่อการสัมผัส-เป็นตัวบ่งชี้การแปลที่มีประสิทธิภาพและนำไปปฏิบัติทางคลินิกได้มากที่สุด

แนวคิดนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในชีววิทยาสมัยใหม่ การบำบัดด้วยระบบประสาทส่วนกลาง การบำบัดด้วยยาต้าน- และโปรแกรมการแพทย์แบบแม่นยำ ซึ่งการวัดกิจกรรมของเนื้อเยื่อเป้าหมายโดยตรงอาจทำได้ยากหรือทำไม่ได้ในทางปฏิบัติ

แทนที่จะมองว่า PK และ PD เป็นระบบที่เป็นอิสระโดยสิ้นเชิงซึ่งเชื่อมโยงกันด้วยสมการทางคณิตศาสตร์เท่านั้น เภสัชวิทยาเชิงการแปลร่วมสมัยกลับตระหนักมากขึ้นเรื่อยๆ ว่า PK เป็นส่วนหนึ่งของความต่อเนื่องของตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ

คุณค่าของ PK พัฒนาขึ้นตลอดวงจรการพัฒนายา

ในการค้นพบในระยะเริ่มแรกและการพัฒนาพรีคลินิก การศึกษา PK จะพิจารณาลักษณะเฉพาะของการได้รับสัมผัสอย่างเป็นระบบ การกระจายตัวทางชีวภาพ และความสามารถในการทนต่อยาเป็นหลัก เมื่อชุดข้อมูลทางคลินิกและการแปลสะสมกัน การวัดค่า PK จะกลายเป็นข้อมูลที่เป็นประโยชน์มากขึ้นในการกำหนด-ความสัมพันธ์ในการตอบสนองต่อการสัมผัส การเลือกขนาดยาให้เหมาะสม การประเมินกรอบเวลาในการรักษา และการคาดการณ์ความรับผิดด้านความปลอดภัย

ในบริบทนี้ พารามิเตอร์ PK จะกลายเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สนับสนุนการตัดสินใจในการพัฒนาที่สำคัญ ซึ่งรวมถึง:

• การเพิ่มประสิทธิภาพขนาดยา

• การประเมินการมีส่วนร่วมเป้าหมาย

• การตรวจสอบไบโอมาร์คเกอร์

• การติดตามยารักษาโรค (TDM)

• การปรับความบกพร่องของอวัยวะ

• การสร้างแบบจำลองการแปล

• การออกแบบการทดลองทางคลินิก

ที่พริซิส ไบโอเทคบริการประเมิน PK/PDมักถูกรวมเข้ากับแพลตฟอร์มเภสัชวิทยาของ NHP, แพลตฟอร์มการถ่ายภาพทางคลินิกและการประเมินตัวชี้วัดทางชีวภาพตามยาวเพื่อปรับปรุงมูลค่าการทำนายของการวิจัยพรีคลินิก

1. เป้าหมาย-การจำหน่ายยาที่เป็นสื่อกลาง (TMDD)

ในการพัฒนาทางชีววิทยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งโมโนโคลนอลแอนติบอดี โปรไฟล์ PK แบบไม่เชิงเส้นมักจะสะท้อนถึงเป้าหมาย-การจัดการยาที่เป็นสื่อกลาง (TMDD) การเปลี่ยนแปลงระยะห่างหรือการสัมผัสอาจบ่งบอกถึงความอิ่มตัวของการจับเป้าหมายหรือการสูญเสียเป้าหมายโดยตรง

ตัวอย่างเช่น แอนติบอดีต้าน-CD20 อาจแสดงการชำระล้างที่ลดลงอย่างชัดเจนหลังจากการทำให้เซลล์บวก CD20 หมดไปอย่างมาก ในการตั้งค่าเหล่านี้ พฤติกรรม PK เองจะกลายเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการตอบสนองที่สะท้อนถึงการมีส่วนร่วมของเป้าหมายทางเภสัชวิทยา

เมื่อเปรียบเทียบกับการวิเคราะห์การเข้าใช้ตัวรับที่ซับซ้อน บางครั้งการวิเคราะห์ PK ก็สามารถให้ข้อมูลเชิงลึกด้านการแปลที่รวดเร็วกว่า คุ้มทุนกว่า{0}} และทำซ้ำได้มากกว่า

2. การตรวจหาแอนติบอดีต่อต้าน-ยา (ADA)

การเปลี่ยนแปลงการสัมผัส PK มักเป็นหนึ่งในตัวบ่งชี้แรกสุดของการสร้างแอนติบอดีต่อต้าน-

ADA-ที่เพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการกวาดล้างหรือการลดการสัมผัสทั้งระบบอาจเกิดขึ้นก่อนการเปลี่ยนแปลงที่ตรวจพบได้ในจุดสิ้นสุดด้านประสิทธิภาพหรือการตรวจวิเคราะห์ภูมิคุ้มกันแบบทั่วไป ในบางแพลตฟอร์มการทดสอบการจับกับลิแกนด์- (LBA) การลด PK ยังอาจสะท้อนถึงความพร้อมของยาออกฤทธิ์ที่ลดลงซึ่งเกิดจากการทำให้เป็นกลางของ ADA

ผลที่ได้คือ การตรวจติดตาม PK ตามแนวยาวสามารถทำหน้าที่เป็นกลยุทธ์ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ละเอียดอ่อนสำหรับการประเมินความเสี่ยงในการเกิดภูมิคุ้มกันในระหว่างการพัฒนาทางชีววิทยา

3. Cerebrospinal Fluid (CSF) PK ในการพัฒนายาในระบบประสาทส่วนกลาง

ในการบำบัดด้วยระบบประสาทส่วนกลาง การวัดความเข้มข้นของยาโดยตรงภายในของเหลวคั่นระหว่างหน้าในสมองของมนุษย์นั้นแทบจะเป็นไปไม่ได้เลย ด้วยเหตุนี้ การสัมผัสน้ำไขสันหลัง (CSF) จึงมักใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการสัมผัสบริเวณเป้าหมายของระบบประสาทส่วนกลาง-

ดังนั้น CSF PK จึงไม่เพียงทำหน้าที่เป็นการตรวจวัดทางเภสัชจลนศาสตร์เท่านั้น แต่ยังทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการประเมิน:

• เลือด-ทะลุผ่านม่านกั้นสมอง

• การเข้าถึงเป้าหมาย CNS

• กิจกรรมการรักษาที่มีศักยภาพ

• เหตุผลในการเลือกขนาดยา

สิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษกับชีววิทยาของระบบประสาทส่วนกลาง การบำบัดด้วยยีน การบำบัดด้วย RNA และโปรแกรมการนำส่งยาในช่องไขสันหลัง

ที่ Prisys Biotech ขั้นสูงการวิจัยการแปลของ CNSความสามารถได้แก่MRI-การนำส่งยาไปยังระบบประสาทส่วนกลางพร้อมคำแนะนำระบบ แพลตฟอร์ม-การถ่ายภาพที่เทียบเท่าทางคลินิก และแบบจำลองโรค NHP CNS ที่ออกแบบมาเพื่อสนับสนุนการประเมิน PK/PD แบบแปลนในการพัฒนายาทางระบบประสาท

4. การติดตามยารักษาโรค (TDM)

การติดตามติดตามยารักษาโรคถือเป็นหนึ่งในตัวอย่างทางคลินิกที่ชัดเจนที่สุดของการทำงานของ PK เป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพ

สำหรับยาที่มีกรอบเวลาการรักษาแคบหรือมีความแปรปรวนระหว่างคนไข้อย่างมีนัยสำคัญ ความเข้มข้นของรางน้ำหรือระดับการสัมผัสในสภาวะคงที่-จะเป็นแนวทางโดยตรงในการตัดสินใจใช้ยาส่วนบุคคล

การบำบัดด้วย methotrexate ขนาดสูง-เป็นตัวอย่างคลาสสิก ความเข้มข้นของ methotrexate ในพลาสมาที่วัด ณ จุดเวลาที่กำหนดไว้ล่วงหน้าสามารถเป็นแนวทาง:

• ระยะเวลาในการกู้ภัยของ Leucovorin

• ความเข้มข้นของความชุ่มชื้น

• การทำให้เป็นด่างของปัสสาวะ

• การตัดสินใจการแทรกแซงกลูคาร์พิเดส

ในสถานการณ์เหล่านี้ การวัด PK ทำหน้าที่เป็นทั้งตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการตอบสนองและความปลอดภัย

5. ไบโอมาร์คเกอร์ต่อต้าน- PK/PD ที่ติดเชื้อ

ในการพัฒนายาต้านจุลชีพ ดัชนี PK/PD ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางว่าเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว

Parameters such as AUC/MIC, Cmax/MIC, and T>MIC เกี่ยวข้องโดยตรงกับการกำจัดเชื้อโรค การปราบปรามการดื้อยา และอัตราความสำเร็จทางคลินิก

ตัวชี้วัดทางชีวภาพที่ได้รับจาก PK- เหล่านี้ถูกนำมาใช้เป็นประจำเพื่อกำหนดจุดพักของความไว เพิ่มประสิทธิภาพแผนการจ่ายยา สนับสนุนการบำบัดเฉพาะราย และปรับปรุงความสามารถในการคาดการณ์การแปล

6. การศึกษาความบกพร่องของอวัยวะ

การวัดค่า PK ยังทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพด้านความปลอดภัยเชิงคาดการณ์ในการศึกษาความบกพร่องของตับและไต

การเปลี่ยนแปลงของการสัมผัสที่พบในประชากรที่มีความผิดปกติของอวัยวะมักจะสนับสนุนคำแนะนำในการปรับขนาดยา กลยุทธ์การติดฉลาก การประเมินความเสี่ยงด้านความปลอดภัย และเกณฑ์การรวมการทดลองทางคลินิกโดยตรง

การศึกษาเหล่านี้มีความสำคัญอย่างยิ่งในการแปลการสังเกตด้านความปลอดภัยพรีคลินิกให้เป็นกลยุทธ์การให้ยาที่สามารถดำเนินการทางคลินิกได้

การรับรู้ที่เพิ่มขึ้นของ PK ในฐานะตัวชี้วัดทางชีวภาพสะท้อนให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงในวงกว้างไปสู่การพัฒนายาที่ขับเคลื่อนด้วยกลไกและเชิงปริมาณ-

ในเภสัชวิทยาการแปลสมัยใหม่ การได้รับสัมผัสอย่างเป็นระบบถูกมองว่าเป็นตัวแทนกิจกรรมทางชีวภาพที่สามารถวัดผลและคาดการณ์ได้ มากกว่าที่จะเป็นเพียงพารามิเตอร์เชิงพรรณนาแบบสแตนด์อโลน มุมมองนี้สอดคล้องอย่างใกล้ชิดกับแบบจำลอง-แนวทางการพัฒนายาที่ได้รับข้อมูลมา โดยที่ PK ผสมผสานกับการถ่ายภาพ การวิเคราะห์ตัวชี้วัดทางชีวภาพ และการสร้างแบบจำลองโรคเพื่อปรับปรุงความแม่นยำในการแปล

ดังนั้น แพลตฟอร์ม CRO เชิงแปลขั้นสูงจึงผสมผสานการสร้างแบบจำลอง PK/PD, ตัวชี้วัดทางชีวภาพด้านการถ่ายภาพ, เภสัชวิทยาของ NHP, การวิเคราะห์พฤติกรรมที่ได้รับความช่วยเหลือจาก AI -, การสุ่มตัวอย่างตามยาว และ-จุดสิ้นสุดทางคลินิกที่เทียบเท่ากันมากขึ้น เพื่อระบุลักษณะการตอบสนองของการรักษาได้ดีขึ้น และลดความเสี่ยงในการแปลทางคลินิก

ที่ Prisys Biotech ความสามารถทางเภสัชวิทยาเชิงบูรณาการ ได้แก่ แบบจำลองโรค NHP ระบบภาพทางคลินิก (MRI, CT, PET-CT, DSA), การวิเคราะห์พฤติกรรมโดยใช้ AI- และแพลตฟอร์มการประเมิน PK/PD ที่สนับสนุนการวิจัยพรีคลินิกที่ขับเคลื่อนด้วยตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ-

ข้อมูล PK ไม่ควรถูกมองว่าเป็นเพียงข้อบ่งชี้ของการจำหน่ายยาอีกต่อไป ในโปรแกรมการรักษาสมัยใหม่หลายโปรแกรม การวัด PK ทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีความหมายทางคลินิก ซึ่งเชื่อมโยงปริมาณยา การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย ประสิทธิภาพ และความปลอดภัย

ไม่ว่าจะเป็นการประเมินพฤติกรรม TMDD การติดตามภูมิคุ้มกัน การประเมินการสัมผัสของระบบประสาทส่วนกลาง แนวทางการติดตามยารักษาโรค หรือการเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาด้วยยาต้านการติดเชื้อ- PK ให้ข้อมูลทางชีววิทยาที่เป็นกลางและแปลได้สูง

เนื่องจากเภสัชวิทยาเชิงปริมาณและเวชศาสตร์แบบแปลยังคงพัฒนาต่อไป การยอมรับว่า PK เป็นกลยุทธ์ตัวชี้วัดทางชีวภาพหลักจะมีความสำคัญมากขึ้นในการปรับปรุงประสิทธิภาพการพัฒนายา สนับสนุนการแพทย์ที่แม่นยำ และเพิ่มความสามารถในการคาดการณ์ทางคลินิก

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค