การพัฒนายาใหม่แบ่งได้เป็น 4 ระยะหลัก ได้แก่ (1) การค้นคว้ายา (2) การศึกษาพรีคลินิก (3) การศึกษาทางคลินิก และ (4) การประยุกต์ใช้ยาใหม่ (NDA) ในระหว่างขั้นตอนพรีคลินิกจะมีการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์และพิษวิทยา การศึกษาเหล่านี้เกี่ยวข้องกับสัตว์ เช่น หนู หนู กระต่าย และลิง ซึ่งจำเป็นต้องใช้สูตรผสมอย่างง่าย (ไม่ใช่-สูตรทางคลินิก) สำหรับการจ่ายยาในสัตว์ โมเลกุลของยาในระยะเริ่มแรกซึ่งโดยทั่วไปมีขนาดเล็กและละลายได้เพียงพอ สามารถจัดการได้ด้วยสูตรผสมง่ายๆ อย่างไรก็ตาม โมเลกุลยาในปัจจุบันส่วนใหญ่มีความสามารถในการละลายต่ำ ส่งผลให้สูตรดั้งเดิมไม่เพียงพอ ดังนั้น การพัฒนาสูตรพรีคลินิก (PCF) จึงเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อตอบสนองความต้องการของการวิจัยพรีคลินิก
วัตถุประสงค์หลักของสูตรพรีคลินิกระยะเริ่มแรก
สูตรพรีคลินิกในระยะเริ่มแรกส่วนใหญ่จะใช้สำหรับการศึกษาทางเภสัชวิทยา การศึกษาทางเภสัชจลนศาสตร์ และการศึกษาทางพิษวิทยาทั่วไป เภสัชวิทยาเป็นการศึกษาปฏิกิริยาระหว่างยากับร่างกาย และทำหน้าที่เป็นสะพานเชื่อมระหว่างร้านขายยา การแพทย์ วิทยาศาสตร์การแพทย์ขั้นพื้นฐาน และการแพทย์ทางคลินิก รวมถึงการศึกษาเภสัชพลศาสตร์ (PD) และเภสัชจลนศาสตร์ (PK) PK มุ่งเน้นไปที่การกระทำของร่างกายต่อยา รวมถึงการดูดซึม การกระจาย เมแทบอลิซึม และการขับถ่าย (ADME) รวมถึงความสัมพันธ์ระหว่างผลของยาและความเข้มข้นของเลือดเมื่อเวลาผ่านไป PD ตรวจสอบผลและกลไกของยาต่อร่างกาย พิษวิทยาทั่วไปศึกษาผลกระทบที่เป็นพิษของสารเคมีภายในช่วงขนาดยาที่กำหนดตลอดระยะเวลาการสัมผัสที่แตกต่างกัน รวมถึงการศึกษาความเป็นพิษเฉียบพลันและเรื้อรัง เป้าหมายของการศึกษา ชนิดของสัตว์ที่ใช้ เส้นทางการให้ยา ความถี่และระยะเวลาในการให้ยา และปัจจัยอื่นๆ ล้วนมีอิทธิพลต่อกลยุทธ์ในการพัฒนาสูตรผสมพรีคลินิกในระยะเริ่มแรก
การวิจัยพรีคลินิกเกี่ยวข้องกับสัตว์ต่างๆ เช่น หนู หนู สุนัข ลิง กระต่าย และหมูเป็นหลัก ที่ใช้บ่อยที่สุดคือหนู หนู สุนัข และลิง สัตว์ต่างๆ แบ่งตามขนาดเป็นสัตว์เล็ก (หนูและหนูเมาส์) และสัตว์ใหญ่ (สุนัข ลิง กระต่าย และหมู) สัตว์ขนาดเล็ก เช่น หนูและหนู ถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางในการคัดกรองเนื่องจากขนาดที่เล็ก การผสมพันธุ์อย่างรวดเร็ว และความง่ายในการสร้างแบบจำลองเพื่อการศึกษาประสิทธิภาพ สัตว์ขนาดใหญ่จำเป็นสำหรับการศึกษาพรีคลินิกเพื่อทำนายเภสัชจลนศาสตร์ของมนุษย์ โดยมีการใช้สุนัข ลิง และกระต่ายบ่อยที่สุด โดยเฉพาะหนู
สุนัขในการวิจัยพรีคลินิก
นอกจากหนูและหนูแล้ว สุนัข โดยเฉพาะสุนัขบีเกิ้ล ยังถูกใช้ในการทดลองอีกด้วย โดยทั่วไปแล้ว สุนัขบีเกิ้ลผู้ใหญ่จะมีน้ำหนักระหว่าง 7-10 กก. มีนิสัยเชื่อง ไวต่อกลิ่นและการได้ยิน และปรับตัวเข้ากับสภาพแวดล้อมต่างๆ ได้ดี ทำให้ง่ายต่อการจัดการและฝึก ขนาดที่เล็กช่วยให้ขั้นตอนการทดลองและการบำรุงรักษาสะดวกขึ้น และมีลักษณะทางพันธุกรรมที่ดีเยี่ยมและมีเสถียรภาพ ปราศจากโรคทางระบบประสาททางพันธุกรรม ให้ผลลัพธ์ในการศึกษาที่ทำซ้ำได้และสม่ำเสมอ บีเกิลมีความยืดหยุ่นสูง มีความต้านทานต่อโรคสูง ทำให้เหมาะสำหรับการทดลอง อวัยวะทำงานอย่างสม่ำเสมอ และอุณหภูมิของร่างกายยังคงคงที่ จึงรับประกันการตอบสนองในการทดลองที่เชื่อถือได้ สุนัขบีเกิ้ลมีวุฒิภาวะทางเพศค่อนข้างเร็ว (8-12 เดือน) มีขนาดครอกสูง และไม่ก้าวร้าว และทำให้การจัดการห้องปฏิบัติการง่ายขึ้น นิสัยร่าเริงของพวกเขายังคงไม่บุบสลายแม้จะผ่านการทดลองหลายครั้งก็ตาม คุณลักษณะเหล่านี้ทำให้บีเกิ้ลเป็นสุนัขทดลองที่เหมาะสมที่สุดซึ่งเป็นที่ยอมรับจากชุมชนการแพทย์และชีววิทยาระดับนานาชาติ วิธีการทั่วไปในการบริหารยาให้กับสุนัขทดลอง ได้แก่ การฉีดใต้ผิวหนัง การฉีดเข้ากล้าม การฉีดเข้าเส้นเลือดดำ และการให้อาหารทางปาก
ลิงในการวิจัยพรีคลินิก
ลิงยังถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการวิจัยพรีคลินิก เนื่องจากมีความคล้ายคลึงกันทางกายวิภาคและพันธุกรรมอย่างใกล้ชิดกับมนุษย์ ไม่เหมือนสัตว์ฟันแทะ เช่น หนูและกระต่าย ลิงสามารถติดโรคและไวรัสในมนุษย์ได้เกือบทั้งหมด ทำให้การใช้ลิงในการทดลองพรีคลินิกมีความแม่นยำมากขึ้น ลิงทดลองที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ ลิงกัง-กินปูและลิงแสม ในทศวรรษที่ 1960 การทดลองพรีคลินิกเกี่ยวกับยาในมนุษย์ดำเนินการกับหนูเท่านั้น ยาที่เรียกว่าธาลิโดไมด์ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อรักษาอาการแพ้ท้องในสตรีมีครรภ์ได้รับการอนุมัติหลังจากการทดสอบในหนู อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้นำไปสู่ผลลัพธ์ที่น่าเศร้า: ทารกแรกเกิดมากกว่า 10,000 รายในกว่า 30 ประเทศเกิดมาพร้อมกับโรคโฟโคมีเลีย (ความผิดปกติของแขนขาอย่างรุนแรง) เนื่องจากผลข้างเคียงของทาลิโดไมด์ โศกนาฏกรรมครั้งนี้เกิดขึ้นเนื่องจากความแตกต่างทางพันธุกรรมที่สำคัญระหว่างหนูกับมนุษย์ เพื่อป้องกันโศกนาฏกรรมดังกล่าว รัฐบาลทั่วโลกได้ยกระดับมาตรฐานสำหรับการอนุมัติการทดลองทางคลินิกด้านยา ขณะนี้ FDA กำหนดให้มีการทดสอบยาหรือวัคซีนกับทั้งสัตว์ฟันแทะ (เช่น หนูหรือหนูเมาส์) และสัตว์ที่ไม่ใช่สัตว์ฟันแทะ- (เช่น สุนัขและลิง) ก่อนที่จะเข้าสู่การทดลองทางคลินิก ในทำนองเดียวกัน ในประเทศจีน การพัฒนายาใหม่ทั้งหมดต้องได้รับการสนับสนุนจากข้อสรุปที่เชื่อถือได้จากการศึกษาเกี่ยวกับไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์- ก่อนที่จะดำเนินการวิจัยทางคลินิก
