โรคไขมันเกาะตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD)ครอบคลุมถึงอาการทางพยาธิวิทยาต่างๆ รวมถึงการสะสมของไขมัน ภาวะไขมันพอกตับ และความผิดปกติแบบก้าวหน้าในน้ำตาลในเลือด/ไขมัน เมื่อโรคดำเนินไป เซลล์ตับจะขยายตัว การแทรกซึมของเซลล์อักเสบ และการเกิดพังผืด แม้ว่าแบบจำลองในสัตว์ควรสะท้อนพยาธิวิทยาทางคลินิกในอุดมคติสำหรับการทดลองทางคลินิกที่มีประสิทธิผล แต่การสะท้อนถึงกลไกการเกิดโรคที่ซับซ้อนและอาการของโรคไขมันพอกตับอักเสบที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NASH) ที่ไม่มีแอลกอฮอล์อย่างเต็มที่ยังคงเป็นเรื่องท้าทาย ดังนั้น การเลือกแบบจำลองทางพยาธิวิทยาที่เหมาะสมซึ่งสอดคล้องกับการพิจารณาทางคลินิก เช่น ประชากรเป้าหมายและการบ่งชี้เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการประเมินผลกระทบของยาในระยะต่างๆ ของพยาธิวิทยาของ NASH
1. โมเดลอาหาร
แบบจำลองสัตว์ที่เกิดจากอาหารควรมีลักษณะคล้ายกับรูปแบบการบริโภคอาหารของมนุษย์ในอุดมคติ อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างโดยธรรมชาติในอาหารตามธรรมชาติทำให้เกิดแบบจำลองทางพยาธิวิทยาที่แตกต่างกันเมื่อเปรียบเทียบกับมนุษย์ ดังนั้น รูปแบบการบริโภคอาหารที่แตกต่างกัน เช่น อาหารที่มีไขมันสูง- (HFD) อาหารตะวันตก (WD) และอาหารที่มีไขมันสูงที่ขาดเมไทโอนีนและโคลีน (MCD) ได้รับการออกแบบมาเพื่อเลียนแบบพยาธิวิทยาของ NASH ทั่วไป แบบจำลองเหล่านี้มีกลไกและอาการทางพยาธิวิทยาที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น แบบจำลอง MCD กระตุ้นให้เกิดการสะสมไขมันในตับอย่างรวดเร็ว และทำให้เกิดการอักเสบและพังผืดเนื่องจากการขาดสารอาหารที่สำคัญ การเลือกแบบจำลองที่เหมาะสมสำหรับการประเมินทางเภสัชวิทยาตามกลไกของยาถือเป็นสิ่งสำคัญ
2.การเหนี่ยวนำทางเคมีของการบาดเจ็บที่ตับหรือพังผืด
สารเคมี เช่น คาร์บอนเตตระคลอไรด์ (CCl4) และไทโออะเซตาไมด์กระตุ้นให้เกิดการบาดเจ็บของตับผ่านกลไกต่างๆ แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในพยาธิวิทยาของเนื้อเยื่อที่คล้ายคลึงกับการลุกลามของ NASH อย่างไรก็ตาม แบบจำลองที่มีพื้นฐานอยู่บนกลไกความเสียหายของเซลล์ตับที่ไม่เกี่ยวข้องกับการลุกลามของ NAFLD ไม่สามารถทำหน้าที่เป็นตัวบ่งชี้ทางเภสัชวิทยาปฐมภูมิสำหรับการบำบัด NASH
3.แบบจำลองหลายปัจจัย-
แบบจำลองปัจจัยเดี่ยว-อาจไม่สามารถจำลองอาการทางคลินิกได้อย่างสมบูรณ์และนำมาซึ่งวงจรการสร้างแบบจำลองที่ยาวนาน ซึ่งทำให้จังหวะเวลาของการแทรกแซงยามีความซับซ้อน การผสมผสานปัจจัยหลายประการ เช่น อาหารที่มีไขมันสูง- การบาดเจ็บที่ตับจากสารเคมี และความเสียหายของเกาะเล็กเกาะน้อยในตับอ่อน ทำให้เกิดแนวทางที่ครอบคลุม โดยนำเสนออาการ NASH โดยทั่วไป และการประเมินผลกระทบของยาในวิถีทางที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม การเพิ่มปัจจัยเสี่ยงเพียงอย่างเดียวอาจไม่สะท้อนถึงความสัมพันธ์ภายในระหว่างเมแทบอลิซึมของ NASH และอันตรกิริยาของพังผืด ในการประเมินความคลาดเคลื่อน
เป้าหมายการรักษา
NASH เป็นผลมาจากปัจจัยเสี่ยงต่างๆ รวมถึงการดื้อต่ออินซูลิน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และการอักเสบ ไปจนถึงการสะสมของเส้นใยคอลลาเจนระหว่างการซ่อมแซม กลยุทธ์การแทรกแซงมุ่งเน้นไปที่การควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและไขมัน การดำเนินการต้าน-การอักเสบ การปกป้องเซลล์ และมาตรการต้าน-การเกิดพังผืด
จุดเน้นและแนวโน้มการวิจัยปัจจุบัน
แม้จะมียาหลายชนิดที่อยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกสำหรับ NASH แต่จำนวนผู้ป่วยที่เพิ่มขึ้นและความต้องการทางคลินิกที่สำคัญเป็นเครื่องตอกย้ำเส้นทางอันยาวไกลข้างหน้า ความก้าวหน้าในการทำความเข้าใจการเกิดโรคของ NASH และวิถีทางเมแทบอลิซึมได้กระตุ้นให้เกิดการสำรวจการรักษาแบบผสมผสานและกลยุทธ์การพัฒนายาที่เหมาะสมที่สุด อย่างไรก็ตาม ความไม่แน่นอนยังคงอยู่ในระยะการทดลองทางคลินิก ซึ่งจำเป็นต้องมี-การวิจัยเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกการเกิดโรค การเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาแบบผสมผสาน การพัฒนาตัวชี้วัดทางชีวภาพสำหรับการประเมินประสิทธิภาพ และการเพิ่มประสิทธิภาพของการออกแบบการทดลองทางคลินิกเพื่อเร่งการพัฒนาการรักษา NASH ที่มีประสิทธิผล
บทสรุป
การศึกษาทางเภสัชวิทยาที่ไม่ใช่-ทางคลินิกมีบทบาทสำคัญในการประเมินประสิทธิภาพ ความปลอดภัย และกลไกการออกฤทธิ์ของยารักษาโรค NASH การเลือกแบบจำลอง ตัวบ่งชี้การสังเกต และการวิเคราะห์ผลการทดลองมีความสำคัญอย่างยิ่งในการให้หลักฐานทางวิทยาศาสตร์เพื่อสนับสนุนระเบียบวิธีการทดลองทางคลินิก ในอนาคต ด้วยการพัฒนาอย่างต่อเนื่องของเทคโนโลยีใหม่ เช่น -โอมิกส์และปัญญาประดิษฐ์ที่หลากหลาย การศึกษาที่ไม่ใช่{{4}ทางคลินิกจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพกลยุทธ์การพัฒนายาและส่งเสริมการพัฒนายาที่แม่นยำสำหรับ NASH
