เมื่อใดที่มีค่าใช้จ่ายมากที่สุด-เวลาที่มีประสิทธิผลในการแนะนำการศึกษา NHP ในการพัฒนายาภูมิต้านตนเอง
การพัฒนาวิธีรักษาโรคภูมิต้านตนเองแบบใหม่ถือเป็นเรื่องท้าทายทางวิทยาศาสตร์และมีความเข้มข้นทางการเงินสูง สำหรับชีววิทยา เช่น โมโนโคลนอลแอนติบอดี แอนติบอดีที่มีความจำเพาะแบบคู่ โปรตีนฟิวชั่น และ-โมเลกุลมอดูเลตภูมิคุ้มกันชนิดใหม่ การศึกษาเกี่ยวกับไพรเมตที่ไม่ใช่-ของมนุษย์มักจะแสดงถึงองค์ประกอบที่สำคัญที่สุดและมีราคาแพงที่สุดประการหนึ่งของการพัฒนาพรีคลินิก
คำถามสำคัญไม่ใช่เพียงว่าการศึกษา NHP จำเป็นหรือไม่ แต่เมื่อใดที่ควรนำมาใช้เพื่อเพิ่มมูลค่าการแปลให้สูงสุดในขณะที่หลีกเลี่ยงค่าใช้จ่ายที่ไม่จำเป็น สำหรับนักพัฒนายาภูมิต้านตนเอง กลยุทธ์ที่คุ้มค่าที่สุด-คือการเริ่มต้นการวางแผนการศึกษาของ NHP เมื่อโมเลกุลของผู้สมัครได้แสดงให้เห็นกลไกการออกฤทธิ์ที่น่าเชื่อถือ กิจกรรมในหลอดทดลอง ความสามารถในการพัฒนา และการพิสูจน์เบื้องต้น-ของ-การสนับสนุนแนวคิด - แต่ก่อนที่การศึกษาที่สนับสนุน IND ที่สำคัญ-จะถูกล็อคไว้
กล่าวอีกนัยหนึ่ง การศึกษา NHP ไม่ควรถูกใช้เป็นเครื่องมือคัดกรองเชิงสำรวจตั้งแต่เนิ่นๆ และไม่ควรล่าช้าจนกว่าความยืดหยุ่นเชิงกลยุทธ์ทั้งหมดจะสูญเสียไป คุณค่าที่ยิ่งใหญ่ที่สุดเกิดขึ้นเมื่อได้รับการออกแบบมาเพื่อตอบคำถามเฉพาะด้านการแปลที่สนับสนุนการตัดสินใจทางคลินิกโดยตรง-
เหตุใดการศึกษา NHP จึงมักหลีกเลี่ยงได้ยากในการพัฒนายาภูมิต้านตนเอง
สำหรับการบำบัดด้วยโมเลกุลขนาดใหญ่-หลายชนิดในโรคภูมิต้านตนเอง ความสำคัญของการศึกษา NHP มาจากประเด็นพื้นฐานประเด็นหนึ่ง: ความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยา
นวัตกรรมทางชีววิทยาจำนวนมากได้รับการออกแบบโดยคำนึงถึง-เป้าหมายภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงของมนุษย์หรือ- เป้าหมายเหล่านี้อาจหายไปในสัตว์ฟันแทะ ซึ่งมีโครงสร้างที่แตกต่างกัน แสดงออกมาในระดับที่แตกต่างกัน หรือไม่สามารถผูกมัดยาที่ใช้ในการวิจัยด้วยความสัมพันธ์ที่มีความหมาย ด้วยเหตุนี้ โมเลกุลที่อาจทำงานได้ดี ในหลอดทดลอง อาจล้มเหลวในการสร้างฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่สามารถตีความได้ในหนูทดลองหรือหนูทดลองทั่วไป
ลิงแสมและลิงจำพวกมักจะอยู่ใกล้กับมนุษย์ในลำดับเป้าหมาย การแสดงออกของตัวรับ องค์ประกอบ-ของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และ-การทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน สิ่งนี้ทำให้มีคุณค่าอย่างยิ่งสำหรับการประเมินชีววิทยาด้วยกลไกเฉพาะของสายพันธุ์-
ในโปรแกรมโรคแพ้ภูมิตัวเองและภูมิแพ้ การศึกษาของ NHP มักใช้เพื่อสนับสนุน:
- การประเมินทางเภสัชจลนศาสตร์
- การประเมินทางเภสัชพลศาสตร์
- การวิเคราะห์การเข้าใช้ตัวรับ
- การประเมินความปลอดภัยและความทนทาน
- การเลือกขนาดยาและการเริ่มใช้ยาทางคลินิก-การให้เหตุผลที่สมเหตุสมผลในการใช้ยา
- การพัฒนาไบโอมาร์คเกอร์เชิงแปล
สำหรับชีววิทยาที่มีความจำเพาะต่อสายพันธุ์ที่ชัดเจน NHP อาจเป็นหนึ่งในระบบ ในสิ่งมีชีวิต ที่เกี่ยวข้องมากที่สุดที่มีอยู่ อย่างไรก็ตาม คุณค่าของมันขึ้นอยู่กับว่าการศึกษาวิจัยถูกนำเสนอในขั้นตอนที่ถูกต้องและได้รับการออกแบบตามคำถามที่ถูกต้องหรือไม่
ก่อนหน้านี้หมายถึงดีกว่าเสมอหรือไม่?
ไม่จำเป็น.
การศึกษา NHP มีค่าใช้จ่ายสูง ต้องใช้ทรัพยากร-มาก และถูกจำกัดด้วยข้อจำกัดทางจริยธรรมและการปฏิบัติ การแนะนำเร็วเกินไปก่อนที่โมเลกุลของผู้สมัครจะมีลักษณะเฉพาะที่เพียงพอ อาจนำไปสู่การสูญเสียงบประมาณ ข้อมูลที่ไม่สามารถสรุปได้ หรือจำเป็นต้องทำการศึกษาซ้ำหลังจากการเพิ่มประสิทธิภาพของโมเลกุล
ขณะเดียวกันการรอนานเกินไปก็อาจสร้างความเสี่ยงได้เช่นกัน หากไม่เข้าใจกิจกรรมข้าม-สายพันธุ์ พฤติกรรม PK/PD การครอบครองตัวรับ หรือการปรับภูมิคุ้มกันจนกว่าจะมีการพัฒนาล่าช้า โปรแกรมอาจพบกับอุปสรรคที่หลีกเลี่ยงได้ในระหว่างการเตรียม IND หรือการเลือกขนาดยาทางคลินิก
แนวทางที่ปฏิบัติได้จริงและคุ้มต้นทุน-คือการเริ่มออกแบบกลยุทธ์ NHP ควบคู่ไปกับกิจกรรมต่อไปนี้:
- กลไก-ของ-การตรวจสอบการกระทำ
- ศักยภาพภายนอกร่างกายและการสอบวิเคราะห์เชิงฟังก์ชัน
- การคัดกรองโมเลกุลและการเพิ่มประสิทธิภาพของผู้สมัคร
- การประเมินการพัฒนา
- สัตว์ฟันแทะหรือ-การพิสูจน์แบบจำลอง-ของ-แนวคิดการศึกษาทางเลือก
- การประเมินการเชื่อมโยง-เป้าหมายข้ามสายพันธุ์-
ในขั้นตอนนี้ ทีมพัฒนามักจะมีข้อมูลเพียงพอที่จะพิจารณาว่า NHP มีความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาหรือไม่ คำถามใดที่การศึกษาควรตอบ และจำนวนเงินลงทุนที่สมเหตุสมผล
สำหรับแอนติบอดีที่มีความจำเพาะแบบคู่ -แอนติบอดีที่ออกฤทธิ์นาน -สารทำลายเซลล์-ทางภูมิคุ้มกัน แอนติบอดีแบบอะโกนิสติก และโมเลกุลที่มีกลไกภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน การศึกษาประสิทธิภาพของ NHP PK/PD หรือแบบจำลอง-ที่จำกัดอาจมีประโยชน์อย่างยิ่งก่อนที่แพ็คเกจการเปิดใช้งาน IND- จะเสร็จสมบูรณ์
เวลาที่เหมาะสมควรพิจารณาจากกลไกของโมเลกุล ปฏิกิริยาข้ามสายพันธุ์- ความเสี่ยงของโปรแกรม งบประมาณ กลยุทธ์ด้านกฎระเบียบ และแผนการพัฒนาทางคลินิก
สิ่งที่ควรทำให้เสร็จก่อนที่จะให้ยา NHP แรก
ก่อนที่จะให้ยาที่ใช้ในการวิจัยแก่ NHP ควรทำตามขั้นตอนการลดความเสี่ยงที่สำคัญ-ให้เสร็จสิ้น ขั้นตอนเหล่านี้ช่วยให้แน่ใจว่าข้อมูลที่เป็นผลสามารถตีความได้ มีความหมายในการแปล และเหมาะสมสำหรับการสนับสนุนการตัดสินใจด้านกฎระเบียบในภายหลัง
1. ยืนยันความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาในสายพันธุ์ NHP เป้าหมาย
คำถามแรกคือสายพันธุ์ NHP ที่เลือกนั้นเกี่ยวข้องกับยาที่ใช้ในการวิจัยอย่างแท้จริงหรือไม่
ทีมพัฒนาควรยืนยันว่าโมเลกุลของผู้สมัครจับกับเป้าหมายทั้งในมนุษย์และสายพันธุ์ NHP ที่เลือก โดยมีกิจกรรมที่เปรียบเทียบได้หรือสามารถตีความได้ทางวิทยาศาสตร์
หลักฐานข้ามสายพันธุ์-นี้ถือเป็นสิ่งสำคัญ หากไม่มีสิ่งนี้ ผลลัพธ์ PK/PD ข้อมูลการเข้าครอบครองของตัวรับ และการสังเกตด้านความปลอดภัยอาจตีความได้ยาก
การศึกษา NHP ที่ได้รับการสนับสนุนอย่างดี-เริ่มต้นด้วยคำตอบที่ชัดเจนสำหรับคำถามที่ว่า สัตว์เหล่านี้แสดงเป้าหมายที่ว่ายาสามารถมีส่วนร่วมในวิธีที่มีความหมายทางเภสัชวิทยาหรือไม่
2. สร้างชุดหลักฐานเชิงกลไก-ของ-หลักฐานแนวคิด
ไม่ใช่ทุกเป้าหมายภูมิต้านตนเองที่เป็นนวัตกรรมใหม่จะมีแบบจำลองโรคในสัตว์ที่โตเต็มที่ นี่เป็นเรื่องจริงโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับวิถีทางภูมิคุ้มกันแบบใหม่ -เป้าหมายเฉพาะของมนุษย์ หรือกลไกที่ขึ้นอยู่กับปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อน-ของเซลล์ภูมิคุ้มกัน
โดยทั่วไปผู้ตรวจสอบตามกฎระเบียบไม่ได้คาดหวังว่าทุกโปรแกรมจะต้องอาศัยโมเดลโรคประเภทเดียวกัน สิ่งที่สำคัญกว่านั้นคือชุดหลักฐานโดยรวมสนับสนุนกลไกที่เสนอหรือไม่ และเป็นสะพานเชื่อมที่สมเหตุสมผลทางวิทยาศาสตร์สำหรับการทดสอบในมนุษย์
ชุดหลักฐานเชิงกลไกที่แข็งแกร่งช่วยลดความเสี่ยงที่การศึกษาของ NHP จะกลายเป็นการทดลองที่มีราคาแพงและมีข้อสรุปที่ไม่ชัดเจน
การศึกษา NHP ควรได้รับการออกแบบอย่างไรในช่วงก่อน-IND
ในขั้นก่อน-IND เป้าหมายของการวิจัย NHP ไม่ใช่แค่การเพิ่มจำนวนสัตว์หรือรวบรวมจุดสิ้นสุดมากขึ้น เป้าหมายคือการสร้างการตัดสินใจ-เปิดใช้งานข้อมูลจากสัตว์แต่ละตัวในขณะที่ลดการทำซ้ำที่ไม่จำเป็นให้เหลือน้อยที่สุด
การศึกษา NHP ที่มีคุณค่าที่สุดมักจะบูรณาการ แปล และขับเคลื่อนกลไก-
ใช้การออกแบบการศึกษา PK/PD แบบบูรณาการ
การศึกษา NHP แบบบูรณาการสามารถรวบรวมข้อมูลหลายชั้นภายในกรอบการทดลองเดียวกัน ซึ่งรวมถึง:
- โปรไฟล์พีเค
- การตอบสนองของพีดี
- อัตราการเข้าพักของตัวรับ
- การตอบสนองของแอนติบอดีต่อต้าน-ยา
- การสังเกตความปลอดภัยเบื้องต้น
- การเปลี่ยนแปลงไบโอมาร์คเกอร์แบบแปล
แนวทางนี้จะช่วยลดการศึกษาที่ซ้ำซ้อนและปรับปรุงประสิทธิภาพของการพัฒนาพรีคลินิก นอกจากนี้ยังช่วยให้นักวิจัยเชื่อมโยงการสัมผัส การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย การตอบสนองทางชีวภาพ และการสังเกตด้านความปลอดภัยในชุดข้อมูลเดียว
สำหรับชีววิทยาภูมิต้านทานตนเอง วิธีการแบบบูรณาการนี้มักจะมีคุณค่ามากกว่าการศึกษาแบบแยกเดี่ยวที่ตอบคำถามเพียงคำถามเดียวในแต่ละครั้ง
ใช้การเพิ่มขนาดยาอย่างมีกลยุทธ์
การออกแบบการเพิ่มขนาดยา-สามารถช่วยกำหนดความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยา การได้รับสัมผัส การมีส่วนร่วมของเป้าหมาย และการตอบสนองทางเภสัชพลศาสตร์
ข้อสังเกตที่สำคัญอาจรวมถึง:
- การเปลี่ยนแปลงของการสัมผัสอย่างเป็นระบบ
- การครอบครองตัวรับในระดับขนาดยาที่แตกต่างกัน
- ความแรงและระยะเวลาของการตอบสนองของ PD
- การเปลี่ยนแปลงของไซโตไคน์
- ภูมิคุ้มกัน-การปรับเซตย่อยของเซลล์
- สัญญาณความปลอดภัยและความทนทาน
- หลักฐานของความอิ่มตัวหรือผลกระทบจากที่ราบสูง
ข้อมูลเหล่านี้สามารถสนับสนุน-การประเมินตาม MABEL การเริ่มต้นทางคลินิก-การเลือกขนาดยา และ-การวางแผนการเพิ่มขนาดยาสำหรับ-ครั้งแรกใน-การศึกษาในมนุษย์
สำหรับ-การปรับภูมิคุ้มกันทางชีววิทยา การทำความเข้าใจความสัมพันธ์ของการตอบสนอง-ต่อการสัมผัสมักมีความสำคัญมากกว่าการระบุ "ขนาดยาที่มีประสิทธิผล" เพียงครั้งเดียวในสัตว์
จัดลำดับความสำคัญของไบโอมาร์คเกอร์แบบแปล
ในการพัฒนายาภูมิต้านตนเอง ฟีโนไทป์ของโรคเพียงอย่างเดียวอาจไม่ได้ให้การเชื่อมโยงการแปลที่มีประโยชน์มากที่สุด ตัวชี้วัดทางชีวภาพที่สะท้อนการมีส่วนร่วมของเป้าหมายและการปรับภูมิคุ้มกันมักจะให้ข้อมูลมากกว่า
ขึ้นอยู่กับกลไก การศึกษาของ NHP อาจรวมถึง:
- อัตราการเข้าพักของตัวรับ
- การแสดงออกของเป้าหมาย
- การเปลี่ยนแปลงของไซโตไคน์ เช่น IL-6 หรือ TNF-
- การเปลี่ยนแปลงเซ็ตย่อยของเซลล์ T-, เซลล์ B- และเซลล์ NK-
- เครื่องหมายกระตุ้นหรือปราบปรามภูมิคุ้มกัน
- จุลพยาธิวิทยาของเนื้อเยื่อ
- โรค-เครื่องหมายการอักเสบที่เกี่ยวข้อง
ตำแหน่งยุติเหล่านี้สามารถช่วยเชื่อมโยงเภสัชวิทยาพรีคลินิกกับสมมติฐานทางคลินิกได้ นอกจากนี้ยังเป็นพื้นฐานที่แข็งแกร่งยิ่งขึ้นสำหรับการเลือกขนาดยา การแบ่งชั้นของผู้ป่วย และการวางแผนตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางคลินิกในระยะเริ่มแรก
ข้อมูล NHP ใดที่สำคัญที่สุดสำหรับการส่ง IND ในสหรัฐอเมริกา
สำหรับการส่ง IND โดยทั่วไปหน่วยงานกำกับดูแลจะเน้นไปที่หลักฐานทางวิทยาศาสตร์โดยรวมว่าครบถ้วน สอดคล้องกัน และเกี่ยวข้องกับการประเมินความเสี่ยงของมนุษย์หรือไม่
สำหรับโปรแกรมทางชีววิทยาภูมิต้านทานตนเองหลายโปรแกรม แพ็คเกจการพัฒนาเชิงปฏิบัติอาจรวมถึง:
- ข้อมูลแบบจำลองประสิทธิภาพของสัตว์ฟันแทะหรือตัวแทน-
- การศึกษา NHP PK/PD
- แบบจำลองโรค NHP-
- การศึกษาพิษวิทยาของ NHP
- ข้อมูลการเชื่อมโยงข้าม-สายพันธุ์และกิจกรรมการทำงาน
- หลักฐานตัวชี้วัดทางชีวภาพที่แปลได้
ควรปรับแต่งบรรจุภัณฑ์ให้เหมาะกับโมเลกุลและกลไกของมัน แบบจำลองโรค NHP อาจมีคุณค่าอย่างมากสำหรับโปรแกรมภูมิต้านตนเองและโรคภูมิแพ้บางโปรแกรม แต่ความเกี่ยวข้องควรได้รับการพิสูจน์เป็นกรณีไป แบบจำลอง NHP ไม่ใช่ทุกรุ่นที่สามารถทำซ้ำชีววิทยาโรคของมนุษย์ได้อย่างสมบูรณ์ ดังนั้น สิ่งสำคัญคือการแสดงให้เห็นว่าเหตุใดแบบจำลองที่เลือกจึงมีความเหมาะสมทางวิทยาศาสตร์
โดยทั่วไปการทบทวนกฎระเบียบจะมุ่งเน้นไปที่คำถามสำคัญสี่ข้อ
1. มีการสาธิตความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาหรือไม่
ผู้ทบทวนจะประเมินว่ายาที่ใช้ในการวิจัยสามารถจับและปรับเป้าหมายในสายพันธุ์สัตว์ที่เลือกได้หรือไม่
คำถามสำคัญได้แก่:
- ยาผูกเป้าหมายในสายพันธุ์ NHP หรือไม่?
- การผูกสามารถเทียบเคียงหรือตีความกับการผูกของมนุษย์ได้หรือไม่
- ยากระตุ้นการทำงานทางชีวภาพที่คาดหวังในเซลล์หรือเนื้อเยื่อ NHP หรือไม่?
- สายพันธุ์ NHP มีความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาสำหรับความปลอดภัยและการตีความ PK/PD หรือไม่
หากไม่มีรากฐานนี้ ข้อมูล NHP อาจมีคุณค่าด้านกฎระเบียบที่จำกัด
2. ความสัมพันธ์ PK/PD มีความชัดเจนหรือไม่
แพ็คเกจ PK/PD ที่แข็งแกร่งควรอธิบายว่าการสัมผัสถูกแปลงเป็นการมีส่วนร่วมของเป้าหมายและการตอบสนองทางชีวภาพอย่างไร
ผู้ตรวจสอบอาจพิจารณา:
- ไม่ว่าจะเปิดรับแสงเพียงพอหรือไม่
- ไม่ว่าการเข้าใช้ตัวรับจะถึงระดับที่ต้องการหรือไม่
- ตัวชี้วัดทางชีวภาพของ PD เปลี่ยนแปลงตามที่คาดไว้หรือไม่
- ระยะเวลาการตอบสนองสอดคล้องกับโปรไฟล์ PK หรือไม่
- ไม่ว่าผลกระทบของระบบภูมิคุ้มกันจะ-ขึ้นอยู่กับขนาดยาหรือการสัมผัส-
ความสัมพันธ์ PK/PD ที่ชัดเจนช่วยเพิ่มความมั่นใจในการเลือกขนาดยาและการแปลผลทางคลินิก
3. ขนาดยาเริ่มต้นทางคลินิกนั้นสมเหตุสมผลตามหลักวิทยาศาสตร์หรือไม่?
สำหรับ-ในการศึกษา-ครั้งแรกในมนุษย์ การเริ่มต้น-การให้เหตุผลในขนาดยาไม่ควรอาศัยพารามิเตอร์ตัวเดียว
การประเมินที่มีประสิทธิภาพอาจบูรณาการ:
- โนอาเอล
- มาเบล
- ความสัมพันธ์พีเค/พีดี
- อัตราการเข้าพักของตัวรับ
- การสังเกตด้านความปลอดภัย
- ศักยภาพในหลอดทดลอง
- ความเสี่ยงในการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน
- บริบททางคลินิกและจำนวนผู้ป่วย
สำหรับชีววิทยาภูมิต้านตนเอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่มี-กิจกรรมการปรับภูมิคุ้มกันที่มีศักยภาพ ข้อมูลการเข้าใช้ของ MABEL และตัวรับอาจมีความสำคัญเป็นพิเศษ นอกเหนือจากแนวทางทางพิษวิทยาแบบดั้งเดิม-
4. การค้นพบที่ไม่คาดคิดได้รับการอธิบายทางวิทยาศาสตร์หรือไม่?
การค้นพบที่ไม่คาดคิดเป็นเรื่องปกติในโปรแกรมทางชีววิทยาที่ซับซ้อน สิ่งสำคัญคือผู้สนับสนุนสามารถอธิบายพร้อมหลักฐานสนับสนุนที่เพียงพอได้หรือไม่
ตัวอย่างได้แก่:
- กิจกรรมในหลอดทดลองรุนแรง แต่การตอบสนองในร่างกายอ่อนแอ
- การสูญเสียเอฟเฟกต์ PD เมื่อเวลาผ่านไป
- การพัฒนาแอนติบอดีต่อต้าน-อย่างรวดเร็ว
- การลดแสงที่ไม่คาดคิด
- ไซโตไคน์เปลี่ยนแปลงไม่เกี่ยวข้องกับกลไกเป้าหมาย
- ความไม่ลงรอยกันระหว่างการครอบครองตัวรับและการตอบสนอง PD ดาวน์สตรีม
โปรแกรม NHP ที่ออกแบบอย่างดี-ควรคาดการณ์ความเสี่ยงเหล่านี้และรวมวิธีวิเคราะห์ที่ถูกต้องเพื่อตีความ
คุณค่าที่แท้จริงของการศึกษา NHP: การตัดสินใจ-การเปิดใช้งานการแปล
คุณค่าของการศึกษา NHP ไม่ได้มาจากการใช้สัตว์มากขึ้นหรือรวบรวมข้อมูลมากขึ้น มันมาจากการถามคำถามที่ถูกต้องในเวลาที่เหมาะสม
สำหรับชีววิทยาภูมิต้านตนเองกลยุทธ์ NHP ที่คุ้มค่าที่สุด-คือการตรวจสอบความถูกต้องของกลไกและการประเมินความเสี่ยงอย่างเพียงพอก่อนที่จะเข้าสู่ขั้นตอน NHP จากนั้นใช้การออกแบบการศึกษา PK/PD แบบบูรณาการเพื่อสร้างห่วงโซ่หลักฐานที่แปลได้
การศึกษา NHP ที่มีคุณค่าสูง-ควรช่วยตอบคำถามการพัฒนาที่สำคัญ:
- สายพันธุ์ที่เลือกมีความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาหรือไม่?
- ยามีส่วนร่วมกับเป้าหมายที่ตั้งใจไว้ในร่างกายหรือไม่?
- มีการตอบสนองของ PD ที่วัดผลและตีความได้หรือไม่?
- การเปิดเผยใดที่จำเป็นเพื่อให้บรรลุการมีส่วนร่วมของเป้าหมายที่มีความหมาย?
- ตัวชี้วัดทางชีวภาพใดที่เชื่อมโยงการพัฒนาพรีคลินิกและทางคลินิกได้
- สัญญาณความปลอดภัยใดที่ควรเป็นแนวทางแรก-ใน-การเลือกขนาดยาของมนุษย์
ท้ายที่สุดแล้ว จุดประสงค์ของการวิจัยของ NHP ไม่ใช่การสร้างข้อมูลเพิ่มเติม เป็นการสร้างข้อมูลที่ถูกต้อง - ชนิดที่สนับสนุนการตัดสินใจทางคลินิกที่มีความมั่นใจและสามารถป้องกันทางวิทยาศาสตร์ได้
คำถามที่พบบ่อย
ถาม: 1. เหตุใดการศึกษา NHP จึงมีความสำคัญต่อชีววิทยาภูมิต้านตนเอง
ตอบ: การศึกษา NHP มีความสำคัญเนื่องจากชีววิทยาภูมิต้านตนเองหลายชนิดมุ่งเป้าไปที่วิถีทางภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงของมนุษย์-หรือ- สัตว์ฟันแทะอาจไม่แสดงเป้าหมายที่เกี่ยวข้องหรืออาจไม่ผูกมัดยาในลักษณะที่มีความหมายทางเภสัชวิทยา NHP มักจะใกล้ชิดกับมนุษย์มากขึ้นในโครงสร้างเป้าหมาย การแสดงออกของตัวรับ และชีววิทยาของระบบภูมิคุ้มกัน- ทำให้พวกมันมีคุณค่าสำหรับ PK/PD การครอบครองตัวรับ ความปลอดภัย และการประเมินตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการแปล
ถาม: 2. เมื่อใดคือเวลาที่ดีที่สุดในการเริ่มวางแผนการศึกษา NHP
ตอบ: เวลาที่ดีที่สุดในการเริ่มต้นการวางแผนคือหลังจากที่โมเลกุลของผู้สมัครได้แสดงกลไกที่น่าเชื่อถือ-ของ-การสนับสนุนการดำเนินการ กิจกรรมในหลอดทดลอง ความสามารถในการพัฒนา และการพิสูจน์เบื้องต้น-ของ-หลักฐานแนวคิด โดยทั่วไปการศึกษา NHP ไม่ควรใช้สำหรับการคัดกรองตั้งแต่เนิ่นๆ แต่ควรมีการวางแผนตั้งแต่เนิ่นๆ เพียงพอที่จะแจ้งกลยุทธ์ที่เปิดใช้งาน IND- การเลือกขนาดยาทางคลินิก และการพัฒนาตัวชี้วัดทางชีวภาพ
ถาม: 3. สิ่งที่ควรได้รับการยืนยันก่อนให้ยา NHP?
ตอบ: ก่อนให้ยา NHP นักพัฒนาควรยืนยันความเกี่ยวข้องทางเภสัชวิทยาในสายพันธุ์ที่เลือก สร้างกลไกที่ชัดเจน-ของ-ชุดหลักฐานการดำเนินการ และตรวจสอบให้แน่ใจว่าผลิตภัณฑ์ที่ใช้ทดสอบตรงตามข้อกำหนดด้านคุณภาพในสิ่งมีชีวิต คุณลักษณะด้านคุณภาพที่สำคัญประกอบด้วยความบริสุทธิ์ ระดับรวม ความคงตัว ระดับเอนโดทอกซิน และความเหมาะสมของสูตรผสม
ถาม: 4. ควรรวมจุดยุติใดในการศึกษา NHP PK/PD
ตอบ: การศึกษา -NHP PK/PD ที่ได้รับการออกแบบมาอย่างดีอาจรวมถึงเภสัชจลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ การเข้ารับตัวรับ การประเมินแอนติบอดีต่อต้าน- การสังเกตความปลอดภัยเบื้องต้น การเปลี่ยนแปลงของไซโตไคน์ การวิเคราะห์-เซลล์ย่อยของภูมิคุ้มกัน การแสดงออกของเป้าหมาย และตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในการแปลอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับกลไกการออกฤทธิ์
ถาม: 5. ข้อมูล NHP รองรับการส่ง IND อย่างไร
ตอบ: ข้อมูล NHP สามารถสนับสนุนการส่ง IND ได้โดยแสดงให้เห็นถึงความเกี่ยวข้องของชนิดพันธุ์ การชี้แจงความสัมพันธ์ของ PK/PD การแจ้ง MABEL และการเริ่มทางคลินิก-การเลือกขนาดยา การระบุสัญญาณความปลอดภัย และการสร้างตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการแปล โดยทั่วไปหน่วยงานกำกับดูแลจะมุ่งเน้นไปที่ความสมบูรณ์และตรรกะทางวิทยาศาสตร์ของห่วงโซ่หลักฐานมากกว่าจุดสิ้นสุดเพียงจุดเดียวเพียงอย่างเดียว
ถาม: 6. แบบจำลองโรค NHP จำเป็นเสมอสำหรับชีววิทยาภูมิต้านตนเองหรือไม่?
ตอบ: ไม่ แบบจำลองโรค NHP ไม่จำเป็นเสมอไป และกลไกภูมิต้านทานตนเองไม่ใช่ทุกรูปแบบที่จะมีแบบจำลอง NHP ที่เหมาะสม ความจำเป็นสำหรับแบบจำลองโรค NHP ควรพิจารณาจากกลไกของโมเลกุล ปฏิกิริยาข้ามสายพันธุ์- ความพร้อมใช้งานของแบบจำลองทางเลือก และกลยุทธ์การพัฒนาโดยรวม ชุดหลักฐานที่ชัดเจนอาจรวมถึงการตรวจวิเคราะห์ภายนอกร่างกาย แบบจำลองตัวแทน แบบจำลองเมาส์ที่ปรับให้มีลักษณะของมนุษย์ การตรวจวิเคราะห์เซลล์ที่ได้รับจากผู้ป่วย- และข้อมูล NHP PK/PD ที่บูรณาการ
