NHP AV-แบบจำลอง Shunt Thrombosis สำหรับการประเมินความปลอดภัยของยา|พริซิสไบโอเทค - ข่าว

การพัฒนา-การรักษาต้านลิ่มเลือดอุดตันรุ่นต่อไป-โดยเฉพาะอย่างยิ่งโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่ปัจจัยการแข็งตัวของเลือด เช่น แฟกเตอร์ XI (FXI)- ต้องมีการประเมินที่แม่นยำของความสมดุลระหว่างประสิทธิภาพของยาต้านลิ่มเลือดและความรับผิดของเลือดออก การประเมินแบบคู่นี้ยังคงเป็นความท้าทายหลักในการพัฒนาพรีคลินิก โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับชีววิทยาที่มีกลไกการออกฤทธิ์ที่ซับซ้อน

ไพรเมตที่ไม่ใช่มนุษย์ (NHP) -นำเสนอระบบแบบจำลองที่สามารถแปลความหมายได้สูง เนื่องจากมีลักษณะทางสรีรวิทยาที่ใกล้ชิดกับมนุษย์ทั้งในการแข็งตัวของเลือดและวิถีภูมิคุ้มกัน เป็นผลให้โมเดลที่ใช้ NHP-ได้รับการยกย่องว่าเป็นเครื่องมือสำคัญในการทำนายผลลัพธ์ทางคลินิกของการรักษาโดยใช้แอนติบอดี{0}}เพิ่มมากขึ้น

Prisys Biotech uses NHP AV-shunt thrombosis and bleeding models to evaluate efficacy and bleeding risk of novel antibody therapeutics targeting coagulation pathways

Prisys Biotechnologies ซึ่งเป็นองค์กรวิจัยเชิงแปลที่ได้รับการรับรองจาก AAALAC- ได้สร้างแพลตฟอร์มที่แข็งแกร่งสำหรับการประเมินความเสี่ยงของการตกเลือดและการเกิดลิ่มเลือดในลิงแสม โมเดล AV-shunt thrombosis และเลือดออกในหลอดเลือดดำที่บูรณาการได้สนับสนุนการส่ง IND หลายรายการ และสนับสนุน-สิ่งพิมพ์ที่ได้รับการตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิ ซึ่งช่วยให้สามารถ-ตัดสินใจสอดคล้องตามกฎระเบียบและเข้มงวดทางวิทยาศาสตร์-

การประเมินเชิงปริมาณของประสิทธิภาพในการต้านลิ่มเลือด: แบบจำลองการสับเปลี่ยน NHP AV{0}}

ที่แบบจำลองการเกิดลิ่มเลือดแบบแบ่งหลอดเลือดแดงและดำ (AV)ใน NHPs ช่วยให้สามารถกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดปฐมภูมิและทุติยภูมิพร้อมกัน โดยผสมผสานทั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือดและการแข็งตัวของน้ำตกไดนามิกส์ การกระตุ้นทางเดินคู่-นี้ทำให้เหมาะสมเป็นพิเศษสำหรับการประเมินทางชีววิทยาของสารต้านการแข็งตัวของเลือด

ภายใต้การดมยาสลบ จะมีการสร้างวงจรภายนอกร่างกายที่มีการควบคุมระหว่างหลอดเลือดแดงต้นขาและหลอดเลือดดำต้นขา เลือดจะไหลเวียนผ่านเครื่องแบ่งตามระยะเวลาที่กำหนด โดยทั่วไปคือ 15 นาที ซึ่งในระหว่างนั้นการเกิดลิ่มเลือดเกิดขึ้นบนพื้นผิวที่ได้มาตรฐาน (เช่น ไหมผ่าตัด) จากนั้น วัสดุที่ใช้รองรับก้อนลิ่มเลือด-จะถูกรวบรวม ทำให้แห้ง และชั่งน้ำหนัก

จุดสิ้นสุดทางเภสัชพลศาสตร์หลัก-น้ำหนักก้อนสุทธิ-คำนวณโดยการลบน้ำหนักพื้นฐานของวัสดุพิมพ์ ตัวชี้วัดเชิงปริมาณนี้ให้การตรวจวัดฤทธิ์ต้านลิ่มเลือดที่ละเอียดอ่อนและขึ้นอยู่กับขนาดยา- ช่วยให้สามารถแยกแยะความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างตัวเลือกในการรักษาโรคและเกณฑ์วิธีการให้ยา

ที่สำคัญ โมเดลนี้ได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการทำซ้ำได้ชัดเจนและความเกี่ยวข้องในการแปล ซึ่งสนับสนุนการใช้งานในการยื่นตามกฎระเบียบ

การประเมินความเสี่ยงเลือดออกแบบขนาน: แบบจำลองเลือดออกจากหลอดเลือดดำที่ปลายแขน

เพื่อเสริมการประเมินประสิทธิภาพ มีการใช้แบบจำลองเลือดออกจากหลอดเลือดดำที่ปลายแขนที่เป็นมาตรฐานเพื่อระบุปริมาณความเสี่ยงเลือดออกภายใต้สภาวะที่ได้รับการควบคุม

แผลขนาดเล็กที่ทำซ้ำได้ถูกสร้างขึ้นในหลอดเลือดดำที่ปลายแขน และเลือดจะถูกดูดซึมอย่างอ่อนโยนโดยใช้กระดาษกรองโดยไม่ต้องออกแรงกดบนแผล เวลาเลือดออกและการสูญเสียเลือดทั้งหมดจะถูกบันทึกด้วยความแม่นยำสูง

เมื่อเปรียบเทียบกับรุ่นดั้งเดิม เช่น การตัดส่วนหางหรือเลือดออกที่ปลายนิ้ว วิธีการนี้มีความแปรปรวนลดลงและปรับปรุงความสามารถในการทำซ้ำได้
ช่วยให้สามารถวัดต่อเนื่องที่จุดเวลาหลังการให้ยา-หลายจุด ช่วยให้สามารถระบุลักษณะเฉพาะโดยละเอียดของผลกระทบชั่วคราวของการบำบัดด้วยแอนติบอดีต่อการห้ามเลือด

คุณลักษณะนี้มีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับชีววิทยาที่มีครึ่งชีวิตยาว-หรือการตอบสนองทางเภสัชพลศาสตร์ล่าช้า

พยาธิวิทยาทางคลินิกแบบบูรณาการและการวิเคราะห์การแข็งตัวของเลือด

นอกเหนือจากจุดสิ้นสุด ในสิ่งมีชีวิต แล้ว การทดสอบการแข็งตัวของเลือด ในหลอดทดลอง ที่ครอบคลุมยังถูกรวมไว้เพื่อให้ข้อมูลเชิงลึกเชิงกลไกและสนับสนุนการตีความการแปล

ที่ Prisys การวิเคราะห์เหล่านี้โดยทั่วไปจะรวมการตรวจสอบแบบไดนามิกของเวลาของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันบางส่วน (aPTT) และเวลาของการเกิดลิ่มเลือด (PT) ควบคู่ไปกับการวัดลิ่มเลือดอุดตันแบบหมุน (ROTEM) สำหรับการประเมิน-ตามเวลาจริงของจลนพลศาสตร์ของการเกิดลิ่มเลือด รวมถึงเวลาในการแข็งตัวของเลือด (CT) และเวลาของการเกิดลิ่มเลือด (CFT)

กำหนดเป้าหมาย-การทดสอบกิจกรรมที่เฉพาะเจาะจง-เช่น การยับยั้ง FXI/FXIa- ช่วยให้สามารถประเมินการมีส่วนร่วมทางเภสัชวิทยาได้โดยตรง เชื่อมช่องว่างระหว่างการสัมผัสและผลลัพธ์ด้านการทำงาน

ชุดข้อมูลแบบรวมนี้ช่วยเพิ่มความมั่นใจทั้งในด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัย โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการโต้ตอบด้านกฎระเบียบ

กรณีศึกษาเชิงแปล: การพัฒนาแอนติบอดีต่อต้าน- FXI

มูลค่าการแปลของแพลตฟอร์มนี้แสดงให้เห็นในโครงการความร่วมมือกับพันธมิตรด้านเภสัชกรรมชั้นนำ ในการศึกษาตัวแทนที่เกี่ยวข้องกับโมโนโคลนอลแอนติบอดีต้าน-FXI (เช่น BJTJ-1837) แบบจำลองแบ่ง NHP AV- ยืนยันการยับยั้งการเกิดก้อนลิ่มเลือดที่มีศักยภาพและขึ้นอยู่กับขนาดยา

Pharmacodynamics and pharmacokinetics of BJTJ- 1837 in cynomolgus monkeys. Cynomolgus monkeys were treated with 5 mg/kg of BJTJ-1837 intravenously. Blood samples were collected at indicated time points after dosing. Plasma concentration of BJTJ-1837 (μg/mL, blue diamond, the plasma concentration at Day 35 & Day 42 is below detection limit), aPTT (% to predose, red triangle), FXI:C (% to predose, magenta circle), and free FXI (μg/mL, green square) were plotted against time. The total plasma concentration of BJTJ-1837 and free FXI concentration were quantified using ELISA as described in supplementary materials and methods. aPTT, activated partial thromboplastin time; F, factor. — เภสัชพลศาสตร์และเภสัชจลนศาสตร์ของ BJTJ-1837 ในลิงแสม ลิงแสมถูกบำบัดด้วย BJTJ-1837 5 มก./กก. ในหลอดเลือดดำ เก็บตัวอย่างเลือด ณ จุดเวลาที่ระบุหลังการให้ยา ความเข้มข้นในพลาสมาของ BJTJ-1837 (ไมโครกรัม/มิลลิลิตร, ไดมอนด์สีน้ำเงิน, ความเข้มข้นในพลาสมาที่วันที่ 35 และวันที่ 42 ต่ำกว่าขีดจำกัดการตรวจจับ), aPTT (% ไปยังพรีโดส, สามเหลี่ยมสีแดง), FXI:C (% ถึงพรีโดส, วงกลมสีม่วงแดง) และ FXI อิสระ (ไมโครกรัม/มิลลิลิตร, สี่เหลี่ยมสีเขียว) ถูกพล็อตเทียบกับเวลา ความเข้มข้นในพลาสมาทั้งหมดของ BJTJ-1837 และความเข้มข้น FXI อิสระถูกหาปริมาณโดยใช้ ELISA ตามที่อธิบายไว้ในวัสดุและวิธีการเสริม aPTT เปิดใช้งานเวลา thromboplastin บางส่วน F, ปัจจัย

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ฤทธิ์ต้านลิ่มเลือดเกิดขึ้นได้โดยไม่เพิ่มความเสี่ยงเลือดออกในแบบจำลองหลอดเลือดดำที่ปลายแขน การค้นพบนี้เน้นย้ำถึงศักยภาพในการรักษาของ FXI-กลยุทธ์การกำหนดเป้าหมายเพื่อแยกการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดจากภาวะแทรกซ้อนที่มีเลือดออก

ผลการศึกษาได้รับการตีพิมพ์ในเวลาต่อมาในการวิจัยและการปฏิบัติด้านภาวะลิ่มเลือดอุดตันและภาวะฮีโมสตาซิส ซึ่งตอกย้ำความน่าเชื่อถือทางวิทยาศาสตร์ของแบบจำลองและผลลัพธ์ของแบบจำลอง

บทสรุป

การรวมตัวของแบบจำลองการเกิดลิ่มเลือดแบบแบ่ง NHP AV-ด้วยการประเมินเลือดออกที่ได้มาตรฐานและการวิเคราะห์การแข็งตัวของเลือดที่ครอบคลุมทำให้เกิดกรอบการทำงานที่มีประสิทธิภาพและมีความเกี่ยวข้องในการแปลสำหรับการประเมินการรักษาด้วยยาต้านลิ่มเลือดโดยใช้แอนติบอดี{0}}

ด้วยขั้นตอนการปฏิบัติงานที่ได้มาตรฐาน ความสามารถในการทำซ้ำได้สูง และประสบการณ์ที่กว้างขวาง-ทำให้ Prisys Biotechnologies สนับสนุนพันธมิตรด้านชีวเภสัชภัณฑ์ระดับโลกในการพัฒนาการแข็งตัวของเลือด-โดยกำหนดเป้าหมายการรักษาตั้งแต่การพัฒนาพรีคลินิกไปสู่ความสำเร็จทางคลินิก

ติดต่อพริซิส ไบโอเทค

คำถามที่พบบ่อย

ถาม: เหตุใดจึงเลือกใช้แบบจำลอง NHP ในการประเมินยาแอนติบอดีต้านลิ่มเลือด

ตอบ: NHP มีความคล้ายคลึงกันทางสรีรวิทยาและโมเลกุลสูงกับมนุษย์ในด้านวิถีการแข็งตัวของเลือดและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้สามารถคาดการณ์ได้ดีกว่าแบบจำลองทางชีววิทยาของหนู โดยเฉพาะอย่างยิ่งโมโนโคลนอลแอนติบอดี

ถาม: อะไรทำให้โมเดล AV-shunt มีความเกี่ยวข้องในการแปล

ตอบ: แบบจำลอง AV- พร้อมกันจะกระตุ้นการรวมตัวของเกล็ดเลือดและการแข็งตัวของเกล็ดเลือดตามลำดับชั้นภายใต้สภาวะการไหลที่มีการควบคุม โดยเลียนแบบกลไกการเกิดลิ่มเลือดของมนุษย์อย่างใกล้ชิด และทำให้สามารถประเมินประสิทธิภาพของยาในเชิงปริมาณได้

ถาม: มีการประเมินความเสี่ยงของการตกเลือดควบคู่ไปกับประสิทธิภาพของยาต้านลิ่มเลือดอย่างไร

ตอบ: ความเสี่ยงที่จะเกิดเลือดออกได้รับการประเมินโดยใช้แบบจำลองเลือดออกจากหลอดเลือดดำที่ปลายแขนที่เป็นมาตรฐาน ซึ่งจะวัดเวลาเลือดออกและการสูญเสียเลือด วิธีการนี้ทำให้สามารถตรวจวัดซ้ำได้และให้การประเมินที่เชื่อถือได้สำหรับ-ภาวะการห้ามเลือดที่เกิดจากยา